女性リンパ腫患者において、午後の治療が死亡率を12.5倍、がん再発を2.8倍減少させることが判明 In female lymphoma patients, afternoon treatment decreases mortality rate by 12.5-fold and cancer recurrence by 2.8-fold
2023-01-26 韓国基礎科学研究院(IBS)
◆化学療法はがん治療でよく用いられるレジメンですが、諸刃の剣でもあります。がん細胞を死滅させる効果が高い一方で、体内の健康な細胞をも死滅させる悪名高い薬剤です。そのため、化学療法の予後を改善するためには、薬剤が患者の体に与えるダメージを最小限に抑えることが必要です。
◆最近、研究者の間では「クロノケモセラピー」が注目されています。その名の通り、がん細胞が最も弱っているときに、薬物の害を受けにくいタイミングで薬物を投与することを目的としています。
◆クロノケモセラピーは、細胞の増殖や分化など人間の生理的なプロセスが、概日時計と呼ばれる内因性タイマーによって制御されていることを利用したものである。しかし、現時点では、最適な化学療法の投与時間を見つけるための系統的な方法がないため、実際の臨床現場ではまだ広く活用されていません。
◆この問題に取り組んだのは、韓国の学際的な研究チームである。研究代表者のKIM Jae Kyoung氏(基礎科学研究所生物医学数学グループ、数学者)とKOH Youngil氏(ソウル大学病院、腫瘍学者)が率いるチームである。研究者らは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の患者を対象に研究を行った。
◆びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)。リンパ腫は、リンパ系組織細胞が悪性化することによって起こる血液がんの一種です。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)に分けられ、非ホジキンリンパ腫の約30～40%をびまん性大細胞型B細胞リンパ腫が占めるといわれています。
◆研究チームは、ソウル大学病院のDLBCL患者が2つの異なるスケジュールで化学療法を受けていることに注目し、ある患者は午前中(8時30分)に治療を受け、他の患者は午後(14時30分)に薬を飲んでいることに気づきました。すべての患者さんは、標的治療と化学療法を組み合わせた同じがん治療(R-CHOP)を、約3週間の間隔で午前または午後に4〜6回受けました。
◆研究グループは、午前と午後の治療で違いがあるかどうかを調べるため、210人の患者を分析しました。その結果、午後に治療を受けた女性患者の死亡率は12.5倍(25%→2%)に、60ヵ月後のがん再発は2.8倍(37%→13%)に減少することが判明した。また、好中球減少などの化学療法の副作用は、午前中の治療を受けた女性患者に多くみられました。
◆意外なことに、男性患者の場合、治療スケジュールによる治療効率の差はありませんでした。
◆研究チームは、性差の原因を解明するため、ソウル大学病院健診センターで採取した約1万4千件の血液サンプルを分析しました。その結果、女性の場合、白血球数は午前中に減少し、午後に増加する傾向があることがわかりました。これは、骨髄の増殖と血球の生成に12時間程度の遅れがあるため、午前中の方が午後よりも骨髄の増殖率が高いことを示しています。
◆つまり、骨髄が活発に血球を生産している午前中に女性患者さんが化学療法を受けると、副作用が出る可能性が高くなるのです。この結果は、イリノテカンを午前中に投与された女性大腸がん患者の薬物毒性が高いことを示した最近の無作為化臨床試験の結果と一致する。
◆交絡因子のひとつは薬剤の投与量である。朝の女性患者は副作用が大きいので、しばしば投与量を減らさざるを得なかった。平均して、午後に治療を受けた女性患者の投与量と比較して、薬剤の投与量は10%程度減少した。
◆女性患者とは異なり、男性患者は一日を通して白血球数および骨髄細胞増殖活性に大きな差がないことが判明し、これが治療のタイミングが影響を及ぼさない理由であることがわかった。
<関連情報>
- https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000738/selectBoardArticle.do?nttId=22463&pageIndex=1&searchCnd=&searchWrd=
- https://insight.jci.org/articles/view/164767
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の女性患者の治療成績に影響を及ぼす化学療法実施時間について Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B cell lymphoma
Dae Wook Kim, Ja Min Byun, Jeong-Ok Lee, Jae Kyoung Kim, and Youngil Koh
JCI insight Published December 13, 2022
DOI:https://doi.org/10.1172/jci.insight.164767
Abstract
BACKGROUND. Chronotherapy is a drug intervention at specific times of the day to optimize efficacy and minimize adverse effects. Its value in hematologic malignancy remains to be explored, in particular in adult patients.
METHODS. We performed chronotherapeutic analysis using 2 cohorts of patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) undergoing chemotherapy with a dichotomized schedule (morning or afternoon). The effect of a morning or afternoon schedule of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) on survival and drug tolerability was evaluated in a survival cohort (n = 210) and an adverse event cohort (n = 129), respectively. Analysis of about 14,000 healthy individuals followed to identify the circadian variation in hematologic parameters.
RESULTS. Both progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of female, but not male, patients were significantly shorter when patients received chemotherapy mostly in the morning (PFS HR 0.357, P = 0.033; and OS HR 0.141, P = 0.032). The dose intensity was reduced in female patients treated in the morning (cyclophosphamide 10%, P = 0.002; doxorubicin 8%, P = 0.002; and rituximab 7%, P = 0.003). This was mainly attributable to infection and neutropenic fever: female patients treated in the morning had a higher incidence of infections (16.7% vs. 2.4%) and febrile neutropenia (20.8% vs. 9.8%) as compared with those treated in the afternoon. The sex-specific chronotherapeutic effects can be explained by the larger daily fluctuation of circulating leukocytes and neutrophils in female than in male patients.
CONCLUSION. In female DLBCL patients, R-CHOP treatment in the afternoon can reduce toxicity while it improves efficacy and survival outcome.
FUNDING. National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korean government (grant number NRF-2021R1A4A2001553), Institute for Basic Science IBS-R029-C3, and Human Frontiers Science Program Organization Grant RGY0063/2017.
