バース大学の発生学者が、受精後、マウス胚の遺伝子があらかじめ設定された順序でオンになること、そのきっかけががんに関連していることを発見した。 Bath embryologists find that after fertilisation, mouse embryo genes are switched on in a pre-set order and that the triggers responsible are linked to cancer.
2023-02-01 バース大学
◆しかし、『Cell Reports』誌に発表された研究により、発生学者たちはこのスイッチについて説明し、スイッチを押す指の正体を明らかにすることができた。この研究は、バース大学、ケンブリッジ大学、ドイツおよび米国の生物学者らによる共同研究である。
◆研究チームは、卵子に精子を注入する最先端の方法と、メッセンジャーRNA(mRNA)配列決定の最新技術を組み合わせて、マウスでこの発見を行った。
◆mRNAは、遺伝子から情報を読み取り、それを細胞内のタンパク質(生命の構成要素)が作られる領域に伝える遺伝子の「仲介役」である。mRNAは受精前の卵でも作られるが、ゲノムのスイッチが入った胚でも作られる。研究チームは、2種類のmRNAを区別して、胚の「オン」スイッチを特徴付けることに成功した。
◆研究チームは、受精後の新しい胚における遺伝子活性を正確に特定することに成功した。マウスの胚では、精子注入後4時間以内に活動が開始され、プログラムに従っていることが判明した。
◆研究チームは、どの種でも初めて、1細胞胚におけるこのあらかじめ設定された順序での遺伝子活性化の順序を特定し、活性化された遺伝子の機能が初期胚発生の特徴と一致することを明らかにした。
◆科学者たちはこれまで、多くの場合どの「分子指」がどの遺伝子のスイッチを入れるのかを解明してきた。このため、今回の研究の著者たちは、胚発生の初期にどの指が原因となっているかを予測することができた。ある指の指紋が胚の遺伝子上にあったため、犯人となる指を特定することができたのだ。さらに、この研究によって、癌の引き金となる因子の多くが癌と関連していることが明らかになりました。
◆バース大学生命科学部のトニー・ペリー教授は、「胚の遺伝子活性の曙光をもたらす多くの因子が、主要な癌遺伝子であることは以前から知られています」と言う。さらに、「おそらく、発癌は胚発生を再現しているのでしょう」と付け加えた。
◆研究チームは、卵から受け継いだ1細胞胚に、疑わしい因子(「モレキュラー・フィンガー」)が実際に存在することを示すことによって、その検出作業を追行した。受精後、この因子の活性を阻害する物質を投与して、この因子が働かないようにしたところ、胚の発育がほとんど止まってしまったのである。
◆研究チームはさらに、c-Mycと呼ばれる癌関連因子という分子指に注目した。もし、c-Mycが発生の初期に遺伝子のスイッチを入れる役割を担っているのなら、それを阻害すればスイッチが入らないはずだと研究グループは考えた。その結果、c-Mycの活性がなければ、多くの遺伝子のスイッチが入らず、c-Mycが実際に胚の遺伝子をオンにする分子指であることがわかった。
◆同グループは、c-Mycやその他の因子は、受精によって活性化されるまで卵の中で休眠状態にあることを示唆している。このマウスを使った研究は、最近発表された、ヒトの胚における遺伝子活性も1細胞期から始まるという研究結果と重なっている。
◆「マウスとヒトの1細胞胚では、最初からスイッチが入っている遺伝子が多く存在します」と、同じくバース大学の浅見真紀博士(この研究の主執筆者)は語っている。「両種とも、同じ発癌性転写因子が関与していることが予想されます」。
◆したがって、この研究結果は、哺乳類の発生開始を制御するメカニズムを明らかにするだけでなく、ほとんどの場合、捉えどころがなく未知のままである癌を誘発するプロセスに対する画期的な洞察をもたらすことが期待されるようです。
<関連情報>
- https://www.bath.ac.uk/announcements/the-way-genes-are-switched-on-in-one-cell-embryos-may-resemble-the-trigger-for-cancer/
- https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00034-7
マウス1細胞胚における連続的な遺伝子発現のプログラム A program of successive gene expression in mouse one-cell embryos
Maki Asami,Brian Y.H. Lam,Martin Hoffmann,Toru Suzuki,Xin Lu,Naoko Yoshida,Marcella K. M,Kara Rainbo,Miodrag Gužvi,Matthew D. VerMilye,Giles S.H. Yeo,Christoph A. Klein,Anthony C.F. Perry
Cell Reports Published:January 31, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112023
Highlights
•A gene expression program, iEGA, initiates within 4 h of mouse fertilization
•Upregulated genes are normatively spliced, protein coded, and soon downregulated
•iEGA genes predict cancer-associated pathways and transcription regulators
•Inhibiting predicted transcription regulators acutely disrupts iEGA and development
Summary
At the moment of union in fertilization, sperm and oocyte are transcriptionally silent. The ensuing onset of embryonic transcription (embryonic genome activation [EGA]) is critical for development, yet its timing and profile remain elusive in any vertebrate species. We here dissect transcription during EGA by high-resolution single-cell RNA sequencing of precisely synchronized mouse one-cell embryos. This reveals a program of embryonic gene expression (immediate EGA [iEGA]) initiating within 4 h of fertilization. Expression during iEGA produces canonically spliced transcripts, occurs substantially from the maternal genome, and is mostly downregulated at the two-cell stage. Transcribed genes predict regulation by transcription factors (TFs) associated with cancer, including c-Myc. Blocking c-Myc or other predicted regulatory TF activities disrupts iEGA and induces acute developmental arrest. These findings illuminate intracellular mechanisms that regulate the onset of mammalian development and hold promise for the study of cancer.
