2023-03-16 シンガポール国立大学(NUS)
最近発表された研究では、シンガポール国立大学(NUS)のシンガポール癌科学研究所(CSI Singapore)の研究者たちは、RNA編集酵素として知られるアデノシンデアミナーゼ作用型RNA(ADAR2)の抑制を引き起こすメカニズムを初めて明らかにしました。また、このメカニズムを理解することで、CBF-AMLの発生を説明できることも示しました。
この研究は、ダニエル・G・テネン教授とポリー・チェン・レイレイ准教授によって共同で主導され、2023年2月16日に雑誌「Blood」に掲載されました。
ADAR家族の酵素のRNA編集能力の乱れによって多くのがんが発生することは知られています。しかし、その役割は血液がんでは不明確です。特にCBF-AMLではそうです。そこでNUS研究チームは、ADAR2およびそのRNA編集能力の抑制がCBF-AMLの発生に寄与するという仮説を立証しようとしました。
彼らの研究では、CBF-AMLおよび非CBF-AML細胞でADAR2を活性化させました。そしてADAR2 のRNA 編集能力が CBF-AML 細胞で白血病化を抑制するために必要だということを見出しました。
<関連情報>
- https://news.nus.edu.sg/nus-researchers-uncover-the-new-role-of-rna-editing-enzyme-in-acute-myeloid-leukaemia/
- https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2022015830/494498/Core-binding-factor-fusion-downregulation-of-ADAR2
コア結合因子融合によるADAR2 RNA編集のダウンレギュレーションはAML白血病発症に寄与する Core binding factor fusion downregulation of ADAR2 RNA editing contributes to AML leukemogenesis
Mingrui Guo,Hon Man Tim Chan,Qi-Ling Zhou,Omer An,Ying Li,Yangyang Song,Zi Hui Tan,Hui En Vanessa Ng,Philomina Sona Peramangalam,Zhi Qing Tan,Xinang Cao,Eisaku Iwanaga,Masao Matsuoka,Melissa G Ooi,Wei Ying Jen,Liang Piu Koh,Esther Chan,Lip Kun Tan,Yufen Goh,Wilson Wang,Bryan T.H. Koh,Ming Chun Chan,Melissa J. Fullwood,Wee Joo Chng,Motomi Osato,John Anto Pulikkan,Henry Yang,Leilei Chen,Daniel G. Tenen
Blood Published:February 16, 2023
DOI:https://doi.org/10.1182/blood.2022015830
Key Points
- RNA editing enzyme ADAR2, but not ADAR1 and ADAR3, was specifically downregulated in Core Binding Factor (CBF) AMLs
- The RNA editing capability of ADAR2 is essential for its suppression of leukemogenesis in an AE9a-driven AML mouse model
Adenosine to inosine (A-to-I) RNA editing, which is catalyzed by adenosine deaminases acting on RNA (ADAR) family of enzymes ADAR1 and ADAR2, has been shown to contribute to multiple cancers. However, other than chronic myeloid leukemia (CML) blast crisis, relatively little is known about its role in other types of hematological malignancies. Here, we found that ADAR2, but not ADAR1 and ADAR3, was specifically downregulated in the core binding factor (CBF) AML with t(8;21) or inv(16) translocations. In t(8;21) AML, RUNX1-driven transcription of ADAR2 was repressed by the RUNX1-ETO AE9a fusion protein in a dominant negative manner. Further functional studies confirmed that ADAR2 could suppress leukemogenesis specifically in t(8;21) and inv16 AML cells dependent on its RNA editing capability. Expression of two exemplary ADAR2-regulated RNA editing targets COPA and COG3 inhibited clonogenic growth of human t(8;21) AML cells. Our findings support a hitherto unappreciated mechanism leading to ADAR2 dysregulation in CBF AML and highlight the functional relevance of loss of ADAR2-mediated RNA editing to CBF AML.
