サリドマイド化合物の誘導体が耐性ガン細胞を死に追いやる(Derivatives of the thalidomide compound drive resistant cancer cells to their deaths)

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2024-05-13 ゲーテ大学

サリドマイドは1950年代に鎮静剤や睡眠薬として多くの国で承認されましたが、妊婦が服用すると重度の奇形を持つ子供が生まれることが明らかになりました。しかし、最近の研究では、サリドマイドが血管の成長を抑制し、腫瘍の栄養供給を遮断する可能性があることが示され、多発性骨髄腫の治療にも効果的であることが証明されています。サリドマイドは「分子接着剤」として働き、特定のタンパク質を廃棄するラベルを付け、細胞の廃棄システムで分解されます。この特性を利用して、癌細胞の生存に必要なタンパク質を標的にして病気を治療する可能性があります。研究チームはサリドマイドの誘導体を作り、特定の変異BCL-2タンパク質を分解する能力を確認しました。これにより、従来の薬が効かない癌細胞も標的にできる可能性がありますが、まだ基礎研究段階にあるため、実際の治療法として確立されるかは不明です。

<関連情報>

サリドマイド誘導体はCRBNの結合表面を再プログラムすることによってBCL-2を分解する Thalidomide derivatives degrade BCL-2 by reprogramming the binding surface of CRBN

Jianhui Wang (王建辉),Marcel Heinz,…,Kang Han (韩康),Jun Zhou (周俊),Ivan Dikic,Xinlai Cheng (承辛来)
Cell Reports Physical Science  Published:May 02, 2024
DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2024.101960

Highlights

  • Thalidomide derivatives are identified as BCL-2 degraders
  • AlphaFold predicts GLY128, ALA131, and THR132 are key in the binding
  • Derivatives degrade venetoclax-resistant BCL-2 mutations
  • Survival is boosted in Drosophila tumor model

Summary

Recent studies demonstrate that modified thalidomide chemically alters the binding surface of its binding E3 ligase, CRBN, leading to the degradation of new substrate proteins. In this study, we conduct a proteome-wide analysis of thalidomide-like compounds and pinpoint three derivatives (C5, C6, and C7) that specifically target and degrade the BCL-2 protein. Using AlphaFold-driven molecular modeling combined with experimental data, we suggest that GLY128, ALA131, and THR132 are crucial in forming a CRBN-C5-BCL-2 ternary complex. This interaction is notably distinct from that of venetoclax, a known clinical BCL-2 inhibitor that interacts with the BH3 domain. Significantly, these thalidomide derivatives have the ability to degrade BCL-2 mutations that are resistant to venetoclax, thereby enhancing survival rates in a Notch-depleted Drosophila intestinal tumor model. Our findings highlight the critical role of targeted modifications to the E3 ligase surface in altering its binding affinity and achieving a new substrate protein profile.

Graphical abstract

サリドマイド化合物の誘導体が耐性ガン細胞を死に追いやる(Derivatives of the thalidomide compound drive resistant cancer cells to their deaths)

有機化学・薬学
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