脳卒中の原因となる突然変異を修正する(Correcting mutations that cause stroke)

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2024-07-16 ミュンヘン大学(LMU)

CARASIL(脳常染色体劣性動脈症と皮質下梗塞および白質脳症)は、脳内の小血管に損傷を引き起こし、脳卒中を誘発する希少で重篤な遺伝性疾患です。この疾患は、プロテアーゼHTRA1の機能喪失を引き起こす変異によって引き起こされます。現在、CARASILには治療法がなく、症状の緩和が主な治療手段です。LMU大学病院のマーティン・ディッガンズ教授とデュースブルク=エッセン大学のマイケル・エアマン教授は、HTRA1酵素の構造と触媒機能を修復するための戦略を研究し、3つの独立した生物学的および生化学的アプローチを開発しました。この研究は、酵素の活性中心の修復が可能であることを示し、精密医療における有望な応用を示唆しています。

<関連情報>

HTRA1における病原性コンフォメーション異常の合理的修正 Rational correction of pathogenic conformational defects in HTRA1

Nathalie Beaufort,Linda Ingendahl,Melisa Merdanovic,Andree Schmidt,David Podlesainski,Tim Richter,Thorben Neumann,Michael Kuszner,Ingrid R. Vetter,Patricia Stege,Steven G. Burston,Anto Filipovic,Yasser B. Ruiz-Blanco,Kenny Bravo-Rodriguez,Joel Mieres-Perez,Christine Beuck,Stephan Uebel,Monika Zobawa,Jasmin Schillinger,Rainer Malik,Katalin Todorov-Völgyi,Juliana Rey,Annabell Roberti,Birte Hagemeier,… Martin Dichgans
Nature Communications  Published:16 July 2024
DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-024-49982-8

脳卒中の原因となる突然変異を修正する(Correcting mutations that cause stroke)

Abstract

Loss-of-function mutations in the homotrimeric serine protease HTRA1 cause cerebral vasculopathy. Here, we establish independent approaches to achieve the functional correction of trimer assembly defects. Focusing on the prototypical R274Q mutation, we identify an HTRA1 variant that promotes trimer formation thus restoring enzymatic activity in vitro. Genetic experiments in Htra1R274Q mice further demonstrate that expression of this protein-based corrector in trans is sufficient to stabilize HtrA1-R274Q and restore the proteomic signature of the brain vasculature. An alternative approach employs supramolecular chemical ligands that shift the monomer-trimer equilibrium towards proteolytically active trimers. Moreover, we identify a peptidic ligand that activates HTRA1 monomers. Our findings open perspectives for tailored protein repair strategies.

医療・健康
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