20024-09-19 京都大学
大鳥祐矢 薬学研究科修士課程学生、小川治夫 同准教授、村山尚 順天堂大学准教授、呉林なごみ 同客員准教授らのグループは、東京慈恵会医科大学、昭和大学との共同研究で、1型リアノジン受容体(RyR1)のS5膜貫通セグメント(S5)による新たな制御機構を発見しました。RyR1は骨格筋筋小胞体のカルシウム遊離チャネルで、その遺伝子変異は先天性筋疾患の原因となります。S5はチャネルポアの形成には重要と考えられてきましたが、活性制御に対する作用は不明でした。本研究グループは、S5に存在する疾患変異を機能解析することで、S5がチャネル活性を正と負の二面で制御する、いわゆる「一人二役」を担っていることを発見しました。本成果は筋疾患発症機構を解明するとともに、新規治療薬創製の可能性を示すものです。
本研究成果は、2024年9月18日に、国際学術誌「Communications Biology」にオンライン掲載されました。
RyR1チャネル開口におけるS5の役割
研究者のコメント
「疾患変異はタンパク質の機能や動作原理を解く重要なカギです。本研究では機能解析と構造解析の組み合わせにより、S5の新しい役割を解明することが出来ました。RyR1には400以上の疾患変異が報告されています。これらの解析によりRyR1の動作原理に迫りたいと思います。」(村山尚)
「タンパク質の立体構造はその作動機構を紐解く上で強力な手がかりを与えてくれます。けれどもRyR1のような巨大なタンパク質の場合には情報量も膨大になり、構造情報のみではRyR1の疾患変異体が疾患を引き起こす要因等の理解は困難です。本研究ではこの困難な解析に、立体構造とそれに基づいた的確な機能解析研究を組み合わせることで成功しました。」(小川治夫)
詳しい研究内容について
先天性筋疾患の原因を解明:「一人二役」を担う膜貫通セグメントが鍵―将来の有効な治療法への期待―
研究者情報
研究者名:小川 治夫
書誌情報
【DOI】
https://doi.org/10.1038/s42003-024-06787-1
【書誌情報】
Takashi Murayama, Yuya Otori, Nagomi Kurebayashi, Toshiko Yamazawa, Hideto Oyamada, Takashi Sakurai, Haruo Ogawa (2024). Dual role of the S5 segment in type 1 ryanodine receptor channel gating. Communications Biology, 7, 1108 (2024).
