日本最大の全ゲノム解析で統合失調症の新規リスク遺伝子同定に成功

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日本人統合失調症のリスク遺伝子は民族を超えて他の精神疾患と共通する

2018-10-03 藤田保健衛生大学,理化学研究所

本研究は、藤田保健衛生大学医学部精神神経科学の池田匡志准教授、岩田仲生教授、理化学研究所統合生 命医科学研究センターの久保充明副センター長(研究当時)、国立循環器病研究センターの高橋篤部長(理化 学研究所生命医科学研究センター・客員主管研究員)、京都大学の鎌谷洋一郎准教授(理化学研究所生命医科 学研究センター・チームリーダー兼務)らを含め、18 の大学・施設・研究チームと共同で行われた研究の成 果です。

  統合失調症とは

「統合失調症」は、思春期以後に発症し、幻覚・妄想といった陽性症状、感情鈍麻・意欲の減退・社会的引き こもりなどの陰性症状、さらには認知機能障害などを特徴とする疾患です。その有病率は、どの民族でもおおよ そ 100 人に 1 人といわれており、決して稀な疾患ではありません。
双生児研究・家計研究などの結果から、発症には遺伝的要因がかなりの割合で関与することがわかっています が、詳細な原因は未だ不明です。 

研究成果のポイント
  • 統合失調症の有病率は1%程度と推測され、その病態生理は完全に解明できていません。
  • 本研究では、統合失調症のリスク遺伝子同定を目的に、過去最大規模となる約2千人の統合失調症 サンプルと約7千人の対照者(全て日本人)を用いた全ゲノム関連解析を行いました。
  • さらに独立した追試サンプルとして約4千人の統合失調症サンプルと 5 万人を超える対照者を用 い、全ゲノム関連解析の結果の確認をしました。
  • 統合的解析の結果、日本人統合失調症と関連する新規リスクを3個を同定しました。
  • それら遺伝子の機能と統合失調症との関係は、現時点ではっきりしませんが、今後新たな治療ター ゲットとして有望であると言えます。
  • 白人を中心とした統合失調症全ゲノム関連解析の結果を結合した解析も実施し、さらに12個の新規リスクを同定しています。
  • また、本結果を利用し、遺伝的共通性を日本人―白人統合失調症で検出することが出来ました。さ らに、統合失調症の近縁精神疾患である双極性障害と、民族を超えた遺伝的共通性を見出すことが 出来ました。
    この研究は日本医療研究開発機構の脳科学研究戦略推進プログラム「課題 F 健康脳(うつ病等に関する研究)」、 同「臨床と基礎研究の連携強化による精神・神経疾患の克服(融合脳)」、「オーダーメイド医療の実現プログラム」、「先端ゲノム研究開発」、日本学術振興会「科研費」、文部科学省「私学ブランディング事業」の一環として行われ たもので、その研究成果は国際科学誌 Schizophrenia Bulletin に、2018 年 10 月 3 日(日本時間 10 月4日)にオ ンライン版で発表されました。
「研究の背景」

「統合失調症」は、思春期以後に発症し、幻覚・妄想といった陽性症状、感情鈍麻・意欲の減退・社会的引きこもりなどの陰性症状、さらには認知機能障害などを特徴とする疾患です。その有病率は、どの民族でもおおよそ 100人に1 人と報告されており、決して稀な疾患ではありません。しかし、統合失調症に罹患すると、個人の生活の質(QOL)が低下するのみならず、経済的損失も多大であり、通常は治療を要します。現在行われている治療法は、抗精神病薬を用いた薬物療法が主体ですが、再発率が高いなどまだまだ根本的治療とは言えない状況が続いています。
他方、双生児・家系研究など疫学的研究は全世界で行われています。その結果から、発症には、遺伝的要因が関与することがわかっていますが、詳細な原因は未だ不明です。従って、早急な原因・リスクの解明を行い、それに基づく根本的治療の開発が望まれています。

現在までに、遺伝的リスクを検討するべく、多くの研究がなされてきました。最近では、各個人に存在 する全ゲノム上の多数の遺伝子多型(例えば 50~100 万個の一塩基多型(SNP)注1)を用いて、個々の遺 伝子多型がどの程度疾患に寄与するかを検討する全ゲノム関連解析(Genome-Wide Association Study 、 略して GWAS と言います。) 注 2が主流となっています。

統合失調症では、2007 年より全ゲノム関連解析が報告され始め、2011 年には、世界中の研究室が参画す るコンソーシアムである Schizophrenia Working Group of Psychiatric Genomics Consortium(PGC)が、 2 万 1 千近くのサンプル数を用いた論文を Nature Genetics 誌に掲載しています(Ripke et al. 2011, Nat Genet)。また、2014 年には同グループが 108 領域を(Ripke et al 2014, Nature)、昨年学会で報 告されたものでは 247 領域を有意と報告されています(Ripke et al. 2017 World Congress of Psychiatric Genetics meeting)。ただし、日本人を対象とした解析では、他の報告よりも極めて小規模 のサンプルのため、GWASでは一つもリスクは同定されていません(Ikeda et al. 2010 Biol Psychiatry)。 従って、今後も統合失調症のリスク同定のためには、サンプル数を拡張していく必要があり、かつ遺伝 的に均一な日本人サンプルを用いることは極めて重要であるといえます。

「研究の手法と成果の概要」

本研究は、藤田保健衛生大学を中心に、18 の大学・施設が参画したプロジェクトで、共同して統合失調 症のサンプルが収集・解析がなされました。また、対照となるサンプルは、理化学研究所が参画する BioBank Japan の結果を用いています。最終的に対象となったサンプル数は、全ゲノム関連解析におい ては 1,940 名の統合失調症と 7,408 名の対照者を用いています。これらのサンプルを用い、全ゲノム上 を網羅する一塩基多型(SNP)を約 90 万個決定し、全ゲノム関連解析を行いました。さらに、本解析で 関連が強い SNP のみを独立したサンプルを用いて追試を行っています。この際の追試研究のサンプル数 は 4,071 名の統合失調症と 54,479 名の対照者です。

1) 日本人サンプルのみを用いた結果

本サンプルすべてを用いた解析(全ゲノム関連解析と追試解析を合わせた結果)では、3領域に有意な 関連を同定しました(図1、2)。本領域との関連は、既報にないものであり、新規の統合失調症のリス ク遺伝子として同定されました。
これら領域に位置する遺伝子の機能は、細胞機能や神経伝達物質と関連するものではありますが、現状 のところ、統合失調症への直接的な機能的意義は証明されていません。従って、今後、統合失調症との 関連という側面を考慮しながら機能解析を行っていく必要があります。

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