RNAを見分けてほどく、ヘリカーゼの分子機構~タンパク質の柔軟な天然変性領域がRNA識別の鍵~

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2025-08-28 理化学研究所,バイオ産業情報化コンソーシアム,東京大学

理研・東大の共同研究チームは、がんや神経発達症に関与するRNAヘリカーゼ DDX3X が特定のmRNAを見分けてほどく仕組みを解明した。研究では溶液NMR法を用い、DDX3Xの 天然変性領域(N-IDR) がmRNAの非翻訳領域に形成される グアニン4重鎖(GQ)構造 を選択的に認識することを発見。N-IDRによる柔軟な構造依存的認識と、コア領域のヘリカーゼ活性が協奏し、GQ構造をほどくことで翻訳を促進する分子機構を提唱した。これにより、DDX3XがRAC1やMITFなど特定遺伝子の発現を調節する仕組みが明らかになり、関連疾患の発症機序解明やRNA-タンパク質相互作用を標的とする新規創薬戦略につながると期待される。成果は Nature Communications に掲載。

RNAを見分けてほどく、ヘリカーゼの分子機構~タンパク質の柔軟な天然変性領域がRNA識別の鍵~
DDX3XがmRNAを選択的に認識し、翻訳制御を行う分子機構の模式図

<関連情報>

DEAD-box RNAヘリカーゼDDX3XのN末端固有無秩序領域が選択的RNA認識に果たす調節的役割 Regulatory role of the N-terminal intrinsically disordered region of the DEAD-box RNA helicase DDX3X in selective RNA recognition

Yuki Toyama,Koh Takeuchi & Ichio Shimada
Nature Communications  Published:28 August 2025
DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-025-62806-7

Abstract

DDX3X, a member of the DEAD-box RNA helicase family, plays a central role in the translational regulation of gene expression through its unwinding activity toward complex RNA structures in messenger RNAs (mRNAs). Although DDX3X is known to selectively stimulate the translation of a subset of genes, a specific sequence motif has not been identified; thus, the molecular mechanism underlying this selectivity remains elusive. Using solution nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, we demonstrate that the N-terminal intrinsically disordered region (IDR) of DDX3X plays a critical role in the binding and unwinding of structured RNAs. We propose that the selectivity toward target transcripts is mediated by its preferential binding to structured motifs, particularly the G-quadruplex structure, through arginine-rich segments within the N-terminal IDR. Our results provide a molecular basis for understanding translational regulation by DDX3X and highlight the remarkable role of the flexible IDR in controlling the cellular translational landscape.

細胞遺伝子工学
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