Merlinは、「先端」内皮細胞の形成に重要なVEGFR2の内在化を抑制している Merlin suppresses internalization of VEGFR2, which is important for the formation of ‘tip’ endothelial cells
2022-06-10 大韓民国・基礎科学研究院(IBS)
研究グループは、環境中のECの密度が重要な因子であることを明らかにした。低密度培養と高密度培養の細胞におけるマーリンの局在と密度を比較したところ、高密度培養のマーリンの方がVEGFR2との複合体を形成しやすいことがわかった。これは、マーリンとVEGFR2が複合体を形成するためには、細胞間結合タンパク質であるVE-カドヘリンの存在が必要であるためであることを明らかにした。
研究グループは、マーリンの正常型、不活性リン酸化型(pMerlin (S518), リン酸化型Merlin at Serine 518の略)、およびリン酸化できない変異型について調べ、マーリン-VEGFR2複合体形成における細胞密度の重要性を検討した。その結果、培養ECにおいて、マーリンはpMerlin (S518) が低い密な培養ではVEGFR2およびVE-cadherinと物理的な相互作用をするが、pMerlin (S518) が高い疎な培養ではこの相互作用がないことが示された。このように、マーリンとVEGFR2の相互作用は、細胞密度によって制御されるpMerlin (S518)に依存していることが明らかになった。
<関連情報>
- https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000738/selectBoardArticle.do?nttId=21377
- https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn2611
VEGFR2内在化抑制を介した血管先端EC誘導におけるNf2/Merlinのゲートキーパーの役割 Gatekeeping role of Nf2/Merlin in vascular tip EC induction through suppression of VEGFR2 internalization
JUNG HYUN BAE,MYUNG JIN YANG,SEUNG-HWAN JEONG,JUNGMO KIM,SEON PYO HONG ,JIN WOO KIM,YOO HYUNG KIM AND GOU YOUNG KOH
Science Advances Published:10 Jun 2022
DOI: 10.1126/sciadv.abn2611
Abstract
In sprouting angiogenesis, the precise mechanisms underlying how intracellular vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) signaling is higher in one endothelial cell (EC) compared with its neighbor and acquires the tip EC phenotype under a similar external cue are elusive. Here, we show that Merlin, encoded by the neurofibromatosis type 2 (NF2) gene, suppresses VEGFR2 internalization depending on VE-cadherin density and inhibits tip EC induction. Accordingly, endothelial Nf2 depletion promotes tip EC induction with excessive filopodia by enhancing VEGFR2 internalization in both the growing and matured vessels. Mechanistically, Merlin binds to the VEGFR2–VE-cadherin complex at cell-cell junctions and reduces VEGFR2 internalization–induced downstream signaling during tip EC induction. As a consequence, nonfunctional excessive sprouting occurs during tumor angiogenesis in EC-specific Nf2-deleted mice, leading to delayed tumor growth. Together, Nf2/Merlin is a crucial molecular gatekeeper for tip EC induction, capillary integrity, and proper tumor angiogenesis by suppressing VEGFR2 internalization.
