アルツハイマー病:タンパク質が受容体イオンチャネルを切り替える もっと読む(Alzheimer’s disease: protein switches receptor ion channel)

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2024-06-14 ミュンヘン大学(LMU)

LMUのバイオメディカルセンターとドイツ神経変性疾患センターの研究チームは、NMDA受容体の機能調節に重要な役割を果たすタンパク質AETAを特定しました。以前の研究で、AETAが神経活動を抑制することが示されましたが、今回の研究ではそのメカニズムを解明しました。AETAは、学習プロセスに重要なNMDAR受容体の共作動薬を置き換えることで、受容体のイオンチャネルの開口を防ぎます。これにより、NMDARの異常な動作を介した神経可塑性と学習プロセスに関与することが示されました。将来的な研究では、AETAの神経疾患における役割についてのさらなる理解が期待されます。

<関連情報>

APP断片がNMDA受容体のイオン性シグナル伝達と非イオン性シグナル伝達の両方を制御する APP fragment controls both ionotropic and non-ionotropic signaling of NMDA receptors

Jade Dunot,Sebastien Moreno,Carine Gandin,…,Laurent Groc,Michael Willem,Hélène Marie
Neuron  Published:June 14, 2024
DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.05.027

アルツハイマー病:タンパク質が受容体イオンチャネルを切り替える もっと読む(Alzheimer’s disease: protein switches receptor ion channel)

Highlights

  • AETA hampers NMDA receptor ionotropic activity by competing with its co-agonists
  • AETA modifies NMDA receptor conformation and enhances ion-flux-independent signaling
  • AETA level is raised by increased neuronal activity
  • Deletion of AETA modifies NMDA receptor signaling and associated synapse plasticity

Summary

NMDA receptors (NMDARs) are ionotropic receptors crucial for brain information processing. Yet, evidence also supports an ion-flux-independent signaling mode mediating synaptic long-term depression (LTD) and spine shrinkage. Here, we identify AETA (Aη), an amyloid-β precursor protein (APP) cleavage product, as an NMDAR modulator with the unique dual regulatory capacity to impact both signaling modes. AETA inhibits ionotropic NMDAR activity by competing with the co-agonist and induces an intracellular conformational modification of GluN1 subunits. This favors non-ionotropic NMDAR signaling leading to enhanced LTD and favors spine shrinkage. Endogenously, AETA production is increased by in vivo chemogenetically induced neuronal activity. Genetic deletion of AETA production alters NMDAR transmission and prevents LTD, phenotypes rescued by acute exogenous AETA application. This genetic deletion also impairs contextual fear memory. Our findings demonstrate AETA-dependent NMDAR activation (ADNA), characterizing AETA as a unique type of endogenous NMDAR modulator that exerts bidirectional control over NMDAR signaling and associated information processing.

医療・健康
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