細胞遺伝子工学 自然免疫に重要なKIR遺伝子領域の構造を解明～高深度シークエンス技術と配列決定アルゴリズムを実装～
2022-03-10 国立遺伝学研究所 大阪大学大学院医学系研究科の坂上沙央里助教(研究当時、現ハーバード大学医学部博士研究員)、岡田随象教授(遺伝統計学 / 理化学研究所生命医科学研究センター システム遺伝学チーム チームリーダー)、金沢...
理化学研究所
細胞遺伝子工学 
有機化学・薬学 常識を覆す糖の再排出メカニズムの発見～代謝スパイスへの応用～
大腸菌が一度取り込んだグルコースを、グルコース6リン酸にして菌体外に再放出するという新たなメカニズムを発見しました。このメカニズムを基に代謝工学と細胞表層工学を組み合わせることで、目的物質の生産量を向上させる新たな技術の開発に成功しました。
有機化学・薬学 カビから見つけた抗マラリア化合物～新たな制御薬剤の開発に期待～
二次代謝を制御する化合物で処理したカビから、強力な抗マラリア活性を示す新しい天然化合物ジヒドロルシラクタエン(DHLC)を取得することに成功しました。DHLCは、マラリア原虫に対する50%生育阻害濃度(IC50)が1.5ナノモーラー(nM)であり、非常に強力な活性を示します。既知の抗マラリア薬として知られるクロロキンの耐性株に対しても同様に強力な効果を示すことから、新たな抗マラリア薬あるいはそのリード化合物となることが期待できます。
有機化学・薬学 光でイオンを輸送する膜タンパク質の巧妙な仕組み～XFELが捉えた光駆動型イオンポンプロドプシンの構造変化～
太陽光などの光を受けて塩化物イオン(Cl-)を細胞内に輸送する海洋細菌由来の「光駆動型イオンポンプロドプシン」の構造変化を、X線自由電子レーザー(XFEL)施設「SACLA」を用いた高解像度の構造解析により解明しました。
医療・健康 いつでもどこでも血管内治療トレーニングが可能に~医師がX線被爆しない血管内治療シミュレータを開発~
蛍光観察技術と画像処理技術を組み合わせることで、血管内治療に用いられるカテーテル、ガイドワイヤー、ステントなどを、X線による透視下での画像で再現した「非被爆血管内治療シミュレータ」を開発しました。このシステムはX線透視装置が不要なため、トレーニングする医師は全く被爆しません。
生物化学工学 スプレーで植物を改変～簡便な非遺伝子組換え植物改変法の開発～
「細胞透過性ペプチド(CPP)」を基盤としたナノサイズの担体を用いてスプレーで噴霧することで、核酸を植物へ導入することに成功しました。この手法により、植物細胞内または葉緑体内で、導入した外来DNAから一過的にそのタンパク質を産生させ、また、siRNAの導入により植物細胞内で目的タンパク質の発現を抑制することに成功しました。
医療・健康 細菌一つを見分ける細菌叢計測法の開発～木(個々の細菌)と森(細菌叢)を同時に見る革新的手法～
多種・多数の細菌で構成される細菌叢中の個々の細菌を一つ一つ区別して極めて正確に細菌の種類と数を計測する手法を開発し、ビタミンA欠乏によるマウス腸内細菌叢の微少な変化を捉えることに成功しました。
腸内細菌に関連する病態の理解や診断に貢献するとともに、皮膚、口腔、植物、土壌、海洋、大気などのさまざまな器官や環境に存在する細菌叢の高精度計測へ発展させることで、幅広い科学分野への応用が期待できます。
医療・健康 皮膚表面で産生されるペプチドのはたらきを発見～アトピー性皮膚炎、乾癬でも～
アトピー性皮膚炎や乾癬などの慢性の皮膚炎では、皮膚表面の「表皮」と、皮膚の免疫細胞との間に悪循環がおこって、炎症が慢性化していると考えられています。研究グループは、C10orf99というペプチドが、これらの皮膚炎で共通して、表皮の体表近くで大量に産生されることを見つけました。さらに、C10orf99ペプチドは皮膚のバリア成分の産生をへらすこと、また、C10orf99ペプチド自体が炎症をおこす作用をもつことを発見しました。
有機化学・薬学 シグナル伝達の「偏り」を生み出すリン酸化機構の解明～副作用を切り分けたGPCR作動薬の開発に貢献～
薬剤の主要な作用標的であるGタンパク質共役型受容体(GPCR)の機能を調節する因子のGPCRキナーゼ(GRK)について、その活性制御機構を明らかにしました。降圧薬の標的として知られる1型アンジオテンシンII受容体(AT1受容体)に関して、薬理作用の異なる作動薬が、別々のGRK選択性とβアレスチン機能を誘導することを見出しました。
有機化学・薬学 アミロイドの脱凝集メカニズムを解明～アミロイド構造に依存した脱凝集機構が明らかに～
全反射照明蛍光顕微鏡を用いて、酵母のSup35プリオンタンパク質のアミロイド(Sc4アミロイド)に蛍光ラベルしたシャペロンタンパク質を加え、Sc4アミロイドが脱凝集する過程を調べました。脱凝集にはHsp104、Ssa1、Sis1の三つのシャペロンタンパク質が必要であることが分かりました。アミロイドにはSsa1とSis1が先に結合し、そこにHsp104が結合・解離を繰り返すことで、アミロイドが分断されることが分かりました。別の構造を持つSup35のSc37アミロイドでは、アミロイドが一様に脱凝集(溶解)されたため、脱凝集の様式が分断とは異なることも明らかになりました。
細胞遺伝子工学 制御性T細胞の新しいマーカーを発見～T細胞受容体の配列パターンがT細胞の運命に影響する～
ヒトのヘルパーT細胞のT細胞受容体配列のビックデータを解析し、制御性T細胞のT細胞受容体の配列を詳しく調べました。独自の解析アルゴリズムを考案し、制御性T細胞を特徴付けるT細胞受容体の配列パターンを発見しました。さらに、その配列パターンを基にした「TiRPスコア」を作成し、T細胞受容体の配列情報だけを用いて制御性T細胞に分化する確率を推定することに成功しました。
生物化学工学 昆虫ホルモンの生合成を撹乱する蚊の発育阻害剤の発見～環境に優しい農薬の開発に向けて～
既存の殺蚊剤に対して抵抗性を示す蚊の出現が確認されています。そのため、単一の薬剤に過剰に頼るのではなく、作用機序の異なる複数の薬剤をローテーションして使用することで、薬剤抵抗性の出現を回避する戦略が不可欠です。デング熱、黄熱、ジカウイルス感染症を媒介するネッタイシマカ由来のNoppera-boの活性を阻害する薬剤を探索しました。その結果、植物の二次代謝物としてよく知られるフラボノイド化合物であるデスメチルグリシテインが極めて有効であることを発見し、さらにX線結晶構造解析注2)によって分子レベルでの作用機序の解明に成功しました。