2023-03-29 ジョージア工科大学
このモデルは、生きた微小環境における腫瘍と同じ特性を持つように生物工学的に設計されており、患者さんから得た腫瘍サンプルを支持するものでした。
研究チームは、現在ヒト試験中の粘膜関連リンパ組織リンパ腫転位タンパク質1(MALT1阻害剤)という新しい阻害剤の効果を検証することができ、MALT1と別の阻害剤を組み合わせて複数の経路を同時に標的とすると、より腫瘍死を促進できることを発見しました。
この研究成果は、臨床医が特定の治療法の臨床試験に優先順位をつけるのに役立ち、科学者がより合理的な治療法の組み合わせを作成し、患者の治療に対する反応率を向上させることができるようになるものです。
<関連情報>
- https://research.gatech.edu/groundbreaking-lymphoma-tumor-model-paves-way-new-therapies
- https://www.nature.com/articles/s41563-023-01495-3
B細胞リンパ腫におけるMALT1阻害剤の腫瘍微小環境の減衰を組み合わせ治療が救う Combinatorial treatment rescues tumour-microenvironment-mediated attenuation of MALT1 inhibitors in B-cell lymphomas
Shivem B. Shah,Christopher R. Carlson,Kristine Lai,Zhe Zhong,Grazia Marsico,Katherine M. Lee,Nicole E. Félix Vélez,Elisabeth B. Abeles,Mayar Allam,Thomas Hu,Lauren D. Walter,Karen E. Martin,KhanjaGandhi,Scott D. Butler,Rishi Puri,Angela L. McCleary-Wheeler,Wayne Tam,Olivier Elemento,Katsuyoshi Takata,Christian Steidl,David W. Scott,Lorena Fontan,Hideki Ueno,Benjamin D. Cosgrove,Giorgio Inghirami,Andrés J. García,Ahmet F. Coskun,Jean L. Koff,Ari Melnick & Ankur Singh
Nature Materials Published:16 March 2023
DOI:https://doi.org/10.1038/s41563-023-01495-3
Abstract
Activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphomas (ABC-DLBCLs) are characterized by constitutive activation of nuclear factor κB driven by the B-cell receptor (BCR) and Toll-like receptor (TLR) pathways. However, BCR-pathway-targeted therapies have limited impact on DLBCLs. Here we used >1,100 DLBCL patient samples to determine immune and extracellular matrix cues in the lymphoid tumour microenvironment (Ly-TME) and built representative synthetic-hydrogel-based B-cell-lymphoma organoids accordingly. We demonstrate that Ly-TME cellular and biophysical factors amplify the BCR–MYD88–TLR9 multiprotein supercomplex and induce cooperative signalling pathways in ABC-DLBCL cells, which reduce the efficacy of compounds targeting the BCR pathway members Bruton tyrosine kinase and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1). Combinatorial inhibition of multiple aberrant signalling pathways induced higher antitumour efficacy in lymphoid organoids and implanted ABC-DLBCL patient tumours in vivo. Our studies define the complex crosstalk between malignant ABC-DLBCL cells and Ly-TME, and provide rational combinatorial therapies that rescue Ly-TME-mediated attenuation of treatment response to MALT1 inhibitors.
