知的障害関連タンパク質LGI3が脳内の神経伝達を制御する仕組みを解明

2024-01-11

2024-01-09 名古屋大学

国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学大学院医学系研究科神経情報薬理学の宮﨑裕理助教、深田優子准教授、深田正紀教授らの研究グループは、自然科学研究機構生理学研究所の大塚岳助教、平林真澄准教授らとの共同研究により、知的障害の原因遺伝子産物(タンパク質)の一つである LGI3 が、脳内で髄鞘形成を担うオリゴデンドロサイトから分泌され、神経軸索上の受容体である ADAM23 と結合することで電位依存性カリウムチャネル(Kv1 チャネル)を制御し、正常な神経伝達に寄与していることを発見しました。
近年、LGI3 遺伝子の変異が遺伝性の知的障害を引き起こすことが報告されていましたが、その機序はこれまで明らかにされていませんでした。本研究では、LGI3 が脳内で神経軸索の髄鞘化^(*2)を担うオリゴデンドロサイトから分泌され、ADAM23 という受容体と共に軸索局所(傍パラノード)に濃縮していることを明らかにしました。そして、LGI3 と ADAM23 は、神経伝達を制御する Kv1 チャネルの安定化に寄与していることを見出しました。実際、LGI3を欠損させたマウスでは、傍パラノードでの Kv1 チャネルが減少し、軸索を伝わる活動電位が変化し、最終的には神経細胞間のシナプス伝達が異常となることが明らかとなりました。このような変化が LGI3 遺伝子変異による知的障害発症の原因となっていると考えられます。
これらの発見は、神経伝達の破綻によって引き起される知的障害を含めた神経疾患発症メカニズムの解明に貢献すると共に、それらの疾患の治療戦略の創出にもつながることが期待されます。
本研究成果は、2024 年 1 月 8 日付(日本時間 1 月 9 日午前 1 時)国際科学雑誌『Cell Reports』に掲載されました。

【ポイント】

・LGI3 遺伝子の変異は知的障害を引き起こすことが報告されていましたが、その機序は不明でした。
・本研究では、知的障害の原因遺伝子産物(タンパク質)である LGI3 が脳内でグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトから分泌され、神経突起上の ADAM23 という受容体を介して、電位依存性カリウムチャネル(Kv1 チャネル)^(*1)の分布および神経伝達を精密に制御していることが明らかとなりました。
・遺伝子変異による LGI3 の機能異常は、正常な神経伝達を阻害することにより、知的障害を引き起こすと考えられます。
・本研究の成果である LGI3 と Kv1 チャネルによる神経伝達機構の解明は、今後の神経疾患の治療戦略の開発にも繋がると期待されます。

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【用語説明】

*1)電位依存性カリウムチャネル(Kv1 チャネル):神経細胞や心筋細胞に発現し、細胞膜の電位変化を感知して細胞内のカリウムイオンを選択的に透過させるイオンチャネルで、神経細胞や心筋細胞の活動電位の再分極を担う。

*2)髄鞘(化):神経細胞の軸索周囲にグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトの一部が巻き付いた層状の構造。軸索上の活動電位(電気的信号)を素早く伝えることができる。

【論文情報】

雑誌名:Cell Reports
論文タイトル:Oligodendrocyte-derived LGI3 and its receptor ADAM23 organize juxtaparanodal Kv1 channel clustering for short-term synaptic plasticity
著者名・所属名:
Yuri Miyazaki,^1,2 Takeshi Otsuka,^3,4 Yoko Yamagata,⁵ Toshihiro Endo,⁶ Makoto Sanbo,⁷ Hiromi Sano,⁸ Kenta Kobayashi,^4,9 Hiroki Inahashi,² Hans-Christian Kornau,^10,11 Dietmar Schmitz,^10,11 Harald Prüss,^10,12,13 Dies Meijer,^14,15 Masumi Hirabayashi,^4,7 Yuko Fukata,^2,16 Masaki Fukata^1,2,4
1. Division of Neuropharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan.
2. Division of Membrane Physiology, Department of Molecular and Cellular Physiology, National Institute for Physiological Sciences, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan.
3. Section of Cellular Electrophysiology, National Institute for Physiological Sciences, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan.
4. Graduate Institute for Advanced Studies, SOKENDAI, Okazaki, Aichi 444-8585, Japan.
5. Section of Multilayer Physiology, National Institute for Physiological Sciences, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8585, Japan.
6. Phenovance LLC, Kashiwa, Chiba 277-0882, Japan.
7. Section of Mammalian Transgenesis, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan.
8. Division of Behavioral Neuropharmacology, International Center for Brain Science, Fujita Health University, Toyoake, Aichi 470-1192, Japan.
9. Section of Viral Vector Development, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi, 444-8585, Japan.
10. German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Berlin, Berlin, Germany.
11. Neuroscience Research Center (NWFZ), Cluster NeuroCure, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany.
12. Helmholtz Innovation Lab BaoBab (Brain antibody-omics and B-cell Lab), Berlin, Germany.
13. Department of Neurology and Experimental Neurology, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany.
14. Centre for Discovery Brain Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh. UK.
15. Muir Maxwell Epilepsy Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
16. Division of Molecular and Cellular Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan.