炎症を制御する新たな分子を発見~過剰な炎症を防ぐ仕組みの一端を解明~

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2025-06-03 理化学研究所

理化学研究所の研究チームは、神経回路形成におけるmRNAのメチル化修飾(m⁶A)の役割を解明しました。RNA結合タンパク質APCのmRNAにm⁶A修飾があると、YTHDF1タンパク質がこれを認識し、細胞体でのAPCタンパク質の翻訳を促進します。このAPCは、アクチンmRNAを軸索内に輸送し、成長円錐での局所的な翻訳を助け、軸索の伸長を支えます。YTHDF1やm⁶A修飾酵素METTL14の機能を阻害すると、APCの翻訳効率が低下し、アクチンmRNAの輸送や成長円錐の形成、軸索の伸長が抑制されました。さらに、自閉スペクトラム症や統合失調症に関連するMETTL14遺伝子の変異をマウスで再現したところ、APCの翻訳や軸索形成に異常が見られました。この研究は、m⁶A修飾が神経回路形成に重要であり、神経発達障害の理解や治療法開発に貢献する可能性を示しています。成果は『Cell Reports』誌に掲載されました。

炎症を制御する新たな分子を発見~過剰な炎症を防ぐ仕組みの一端を解明~
図1 Fbxo16およびPDLIM2による炎症反応制御機構

<関連情報>

Fbxo16はNF-κB p65サブユニットの分解を仲介し、樹状細胞における炎症反応を抑制する
Fbxo16 mediates degradation of NF-κB p65 subunit and inhibits inflammatory response in dendritic cells

Akiko Sugimoto-Ishige,Aya Jodo,Takashi Tanaka
Frontiers in Immunology  Published:03 June 2025
DOI:https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1524110

Activation of transcription factor NF-κB is tightly regulated by negative regulatory systems that prevent excessive inflammation leading to autoimmune diseases. We previously demonstrated that PDLIM2, a PDZ-LIM domain-containing nuclear protein, functions as a ubiquitin E3 ligase that targets the p65 subunit of NF-κB and STAT3/STAT4 transcription factors for proteasomal degradation, thus terminating immune responses in dendritic cells and CD4+T cells, respectively. In this study, we have demonstrated that PDLIM2 forms a ubiquitin ligase complex with Cullin 1, a scaffold protein, providing a platform consisting of complex and Skp1, an adaptor protein. Moreover, by screening using siRNA for F-box-containing proteins, we have identified Fbxo16 as a substrate-recognition receptor for p65 in this complex. Fbxo16 bound to p65 and promoted its polyubiquitination and degradation, thereby suppressing NF-κB transactivation. Consistently, Fbxo16 deficiency in dendritic cells resulted in a larger amount of nuclear p65 and thus enhanced production of proinflammatory cytokines. On the other hand, Fbxo16 could not promote the degradation of STAT3 or STAT4, and Fbxo16 deficiency did not affect STAT3- and STAT4-mediated immune responses of CD4+T cells. These results delineate a role of Fbxo16, as a substrate receptor for p65 in a PDLIM2-containing ubiquitin ligase complex, in negatively regulating NF-κB-mediated inflammatory responses in dendritic cells.

医療・健康
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