胆道がんの原因遺伝子変異と発生起源細胞を同定~ 胆道がんに遺伝性腫瘍が含まれる可能性~

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2018-02-16 理化学研究所,北海道大学

理化学研究所(理研)統合生命医科学研究センターゲノムシーケンス解析研究チームの中川英刀チームリーダー、藤田征志研究員と北海道大学大学院医学研究院消化器外科学教室IIの中村透助教、平野聡教授らの国際共同研究グループ※は、日本とイタリアの胆道がんの大規模ゲノムシークエンス解析を行い、多数の胆道がんの原因遺伝子や変異を同定し、その発がん機構を解明しました。

胆道は、肝臓で産出された胆汁を十二指腸へ輸送、または蓄える(胆嚢)器官です。その上皮細胞から発生した腫瘍が胆道がんであり、発生部位によって、肝内胆管がん、上部胆管がん(肝門部胆管がん)、下部胆管がん、そして胆嚢がんに大きく分類されます。これらの部位によって、発症リスクや悪性度、予後などの生物学的特性が異なり、また外科手術などの治療法も変わります。

今回、国際共同研究グループは、日本とイタリアの胆道がん、412例の大規模なゲノム解析を行い、分子生物学的特性を調べました。その結果、TP53、KRAS、SMAD4、NF1、ARID1A、PBRM1、ATRなどの32個の遺伝子と今回新たに同定したMUC17遺伝子が、胆道がん発症にとって重要な変異遺伝子であり、それらは患者の予後や再発リスクと強く関連していることが分かりました。特に7番染色体に位置するMUC17遺伝子の欠失が64%の症例で観察され、MUC17タンパク質が欠失する胆道がんは周辺血管への浸潤傾向が強く、再発率が有意に高い傾向にありました。また、全ゲノムシークエンス解析[1]のデータとエピゲノム解析[2]のデータを用いて胆道がんの発生起源細胞をコンピューターで探索し、肝臓内に発生する肝内胆管がんの一部は、胆道上皮細胞ではなく、肝細胞由来であることを明らかにしました。そして、胆道がん患者において、BRCA1/2やMLH1、MSH2などのDNA修復遺伝子の生殖細胞の変異が観察されました。このことは、少なくとも胆道がんの11%にさまざまなタイプの遺伝性腫瘍が含まれており、胆道がんの診療やゲノム医療上、留意する必要があることを示しています。

本成果により今後、胆道がんの詳細な分子生物学的な分類が進展し、その分類に応じて治療方針を決定する個別化医療(がんゲノム医療)が進むものと期待できます。

本成果は、国際科学雑誌『Journal of Hepatology』への掲載に先立ち、オンライン版(2月16日付)に掲載されます。

※国際共同研究グループ

理化学研究所 統合生命医科学研究センター
ゲノムシーケンス解析研究チーム
チームリーダー 中川 英刀(なかがわ ひでわき)
研究員 藤田 征志(ふじた まさし)
研究員(研究当時) クリストファー・ウォーデル(Christopher Wardell)

北海道大学大学院医学研究院 外科学分野 消化器外科学教室II
教授 平野 聡 (ひらの さとし)
助教 中村 透 (なかむら とおる)
大学院生 山田 徹 (やまだ とおる)

イタリア ヴェローナ大学 病理学
教授 アルド・スカーパ(Aldo Scarpa)

米国 マサチューセッツ工科大学/ハーバード大学 ブロード研究所
研究員 パズ・ポラク(Paz Polak)
主任研究員 ガド・ゲッツ(Gad Getz)

和歌山県立医科大学 第2外科
教授 山上 裕機(やまうえ ひろき)

広島大学 大学院医歯薬保健学研究院 応用生命科学部門 消化器・代謝内科学
教授 茶山 一彰(ちゃやま かずあき)

東京女子医科大学 消化器外科
教授 山本 雅一(やまもと まさかず)

東京大学 医科学研究所附属 ヒトゲノム解析センター
教授 宮野 悟 (みやの さとる)

背景

胆道は、肝臓で産出された胆汁を十二指腸へ輸送、または蓄える器官(胆嚢)です。その上皮細胞から発生した悪性腫瘍が胆道がんであり、発生部位によって、肝内胆管がん、上部胆管がん(肝門部胆管がん)、下部胆管がん、そして胆嚢がんと大きく分類されます。これら部位によって、発症リスクや悪性度、予後などの生物学的特性が異なり、また外科手術などの治療法も変わります。一般的には胆石症、胆管炎、胆嚢炎、胆道寄生虫などが胆道がんの発生リスクとされていますが、ウイルス性慢性肝炎も肝内胆管がんの発生リスクであることが最近分かってきました。

胆道がんは世界的にみると稀ですが、日本においては発生頻度が高く、2017年で年間24,500人が発症し18,900人が胆道がんにて死亡すると予測された、6番目に死亡数が多いがん腫です注1)。胆道がんは転移や浸潤能が非常に高く、周囲に重要な血管があるような複雑な部位に発生するため根治的手術も困難です。また、現在有効な化学療法や分子標的治療も開発されていないため、5年生存率はわずか27%と極めて難治性のがんです注2)。

がんはゲノム変異が蓄積することによって発生し、進化するゲノムの病気です。胆道がんにおいても、これまでKRASやTP53遺伝子の変異など、さまざまな遺伝子変異が同定されていますが、病理学的にも遺伝学的にも非常に多様性に富んでおり、ゲノムが関わる発がん機構は完全には解明されていません。がんのゲノム変異を標的とした分子標的治療の開発や治療の個別化のためのゲノム変異マーカーの開発も不十分であり、多数の胆道がんサンプルを用いたゲノム解析およびゲノム異常と臨床情報との関連を検討していく必要があります。

さらに、遺伝性乳がん・卵巣がん(HBOC)[3]といった遺伝性腫瘍の家系において、胆道がん発生のリスクが高くなると欧米では報告されており、遺伝性腫瘍に関連するがん発症遺伝子の生殖細胞変異の有無についても、胆道がん症例は詳細に検討していく必要があります。

注1)国立がん研究センター がん情報サービス「2017年のがん統計予測
注2)国立がん研究センター がん情報サービス「胆管がん(2.治療成績)

研究手法と成果

国際共同研究グループは、主に北海道大学病院とイタリア・ヴェローナ大学付属病院で切除手術を行った412例の胆道がんの切除標本と正常組織からDNAを抽出し、次世代シークエンサー(NGS)[4]を用いて、全ゲノムシークエンス、全エクソーム[5]、および103個の候補遺伝子の全エクソン(タンパク質をコードしている部分)について変異探索を行いました。また、DNAチップ[6]を用いたゲノムワイドでのコピー数異常[6]の探索とRNA発現解析も一部行い、胆道がんの分子生物学的特性を調べました。

解析サンプルの内訳は、肝内胆管がん136例、上部胆管がん(肝門部胆管がん)109例、下部胆管がん101例、そして胆嚢がんが66例であり、日本の胆道がんが218例、イタリアの胆道がんが194例でした。

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