ALSの初期段階における神経変性につながる重要な経路を特定(Key Pathway Leading to Neurodegeneration in Early Stages of ALS Identified)

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2024-11-08 カリフォルニア大学サンディエゴ校(UCSD)

カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の初期段階で神経変性を引き起こす主要な経路を特定しました。通常、運動ニューロンの核内に存在するTDP-43タンパク質が細胞質に蓄積すると、ALSの兆候とされています。研究チームは、CHMP7というタンパク質が核内に異常に蓄積し、核膜孔複合体を損傷させることでTDP-43が細胞質に移行し、神経変性を引き起こすことを発見しました。さらに、SmD1というRNA結合タンパク質の発現を増加させることで、CHMP7の核内蓄積を防ぎ、TDP-43の正常な位置を維持できることが示されました。この発見は、ALSの早期診断と進行抑制の新たな治療法開発に寄与する可能性があります。

<関連情報>

RNAスプライシングの阻害がCHMP7の核内侵入を誘発し、TDP-43の機能に影響を与え、ALSの細胞表現型の発症につながる Inhibition of RNA splicing triggers CHMP7 nuclear entry, impacting TDP-43 function and leading to the onset of ALS cellular phenotypes

Norah Al-Azzam, Jenny H. To, Vaishali Gautam, Lena A. Street, Chloe B. Nguyen, Jack T. Naritomi, Dylan C. Lam, Assael A. Madrigal, Benjamin Lee, Wenhao Jin, Anthony Avina, Orel Mizrahi, Jasmine R. Mueller, Willard Ford, Cara R. Schiavon, Elena Rebollo, Anthony Q. Vu, Steven M. Blue, Yashwin L. Madakamutil, Uri Manor …Gene W. Yeo
Neuron  Published: October 31, 2024
DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.007

Graphical abstract

ALSの初期段階における神経変性につながる重要な経路を特定(Key Pathway Leading to Neurodegeneration in Early Stages of ALS Identified)

Highlights

  • CRaft-ID identifies key regulators of CHMP7 nuclear localization
  • CHMP7 interacts with snRNP assembly factors, SM proteins, and Gemin proteins
  • CHMP7 binds snRNAs and mRNAs that encode essential splicing factors
  • Inhibition of SMN complex triggers CHMP7 nuclear entry, affecting TDP-43 function

Summary

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is linked to the reduction of certain nucleoporins in neurons. Increased nuclear localization of charged multivesicular body protein 7 (CHMP7), a protein involved in nuclear pore surveillance, has been identified as a key factor damaging nuclear pores and disrupting transport. Using CRISPR-based microRaft, followed by gRNA identification (CRaft-ID), we discovered 55 RNA-binding proteins (RBPs) that influence CHMP7 localization, including SmD1, a survival of motor neuron (SMN) complex component. Immunoprecipitation-mass spectrometry (IP-MS) and enhanced crosslinking and immunoprecipitation (CLIP) analyses revealed CHMP7’s interactions with SmD1, small nuclear RNAs, and splicing factor mRNAs in motor neurons (MNs). ALS induced pluripotent stem cell (iPSC)-MNs show reduced SmD1 expression, and inhibiting SmD1/SMN complex increased CHMP7 nuclear localization. Crucially, overexpressing SmD1 in ALS iPSC-MNs restored CHMP7’s cytoplasmic localization and corrected STMN2 splicing. Our findings suggest that early ALS pathogenesis is driven by SMN complex dysregulation.

医療・健康
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