2024-11-07 科学技術振興機構,東京大学,理化学研究所,久留米大学
ポイント
- 睡眠と覚醒の制御において、神経で働くたんぱく質に生じるリン酸化という化学修飾が重要な役割を持つことが明らかになってきましたが、その制御の全体像や分子メカニズムは未解明のままでした。
- 本研究により、哺乳類では、たんぱく質リン酸化酵素PKAが覚醒を、脱リン酸化酵素PP1とカルシニューリンが睡眠を促進することが、マウスを用いた研究で分かりました。
- これらの酵素がシナプスで競合的に働くことにより睡眠と覚醒のバランスが調整されている可能性が示されたことで、今後、睡眠の機能や意義のより深い理解につながることが期待されます。
JST 戦略的創造研究推進事業 ERATOにおいて、東京大学 大学院医学系研究科 機能生物学専攻 システムズ薬理学分野の上田 泰己 教授(理化学研究所 生命機能科学研究センター 合成生物学研究チーム チームリーダー兼任、久留米大学 特別招聘教授兼任)、王 乙萌 博士課程大学院生と曹 思鈺 博士課程大学院生、大出 晃士 講師らは、哺乳類において、プロテインキナーゼA(PKA)と呼ばれるたんぱく質リン酸化酵素が覚醒の促進を、脱リン酸化酵素であるプロテインホスファターゼ1(PP1)とカルシニューリンが睡眠を促進することを発見しました。
近年、脳の神経細胞に存在するさまざまなたんぱく質のリン酸化と呼ばれる化学修飾の状態が、睡眠と覚醒に応じて動的に変動することが観察されてきました。一方で、睡眠と覚醒の制御に関わるリン酸化を促進するたんぱく質リン酸化酵素と、リン酸化修飾を外すたんぱく質脱リン酸化酵素がどのような酵素群なのかは、十分に解明されていませんでした。
本研究グループは、PKAとたんぱく質脱リン酸化酵素に着目し、網羅的な遺伝子ノックアウトマウスの作製や、ウイルスベクターを用いた機能改変型の酵素の発現誘導実験から、PKAの活性化によって睡眠時間と睡眠圧(眠気)の指標が低下すること、PP1およびカルシニューリンの活性化によって逆に睡眠時間と眠気の指標が増加することを発見しました。これらの覚醒および睡眠の促進活性は、PKA、PP1とカルシニューリンが神経細胞間の情報伝達を担うシナプスで働くことが重要であり、さらに睡眠と覚醒の促進が互いに競合的に働くことで、1日の睡眠時間が調節されている可能性が示されました。
本研究により、複数の酵素の働きで睡眠と覚醒のバランスが調整されていることが明らかになり、睡眠時間や眠気をコントロールする方法を分子レベルで考える上で重要な知見となります。
本研究成果は、2024年11月6日(現地時間)発行の英国科学誌「Nature」に掲載されます。
本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。
戦略的創造研究推進事業 総括実施型研究(ERATO)
研究領域
「上田生体時間プロジェクト」(JPMJER2001)
(研究総括:上田 泰己(東京大学 大学院医学系研究科 教授/理化学研究所 生命機能科学研究センター チームリーダー兼任/久留米大学 特別招聘教授兼任)
研究期間
令和2年10月～令和8年3月
JSTは本プロジェクトで、睡眠・覚醒リズムをモデル系として「ヒトの理解に資するシステム生物学」を展開し、分子から社会に生きるヒト個体までを通貫する「生体時間」情報の理解を目指します。
<プレスリリース資料>
- 本文 PDF(769KB)
<論文タイトル>
- “Postsynaptic competition between calcineurin and PKA regulates mammalian sleep-wake cycles”
- DOI:10.1038/s41586-024-08132-2
<お問い合わせ先>
<研究に関すること>
上田 泰己(ウエダ ヒロキ)
東京大学 大学院医学系研究科 機能生物学専攻 システムズ薬理学分野 教授
<JST事業に関すること>
今林 文枝(イマバヤシ フミエ)
科学技術振興機構 研究プロジェクト推進部 ICT/ライフイノベーショングループ
<報道担当>
科学技術振興機構 広報課
東京大学 大学院医学系研究科 総務チーム
理化学研究所 広報室 報道担当
久留米大学 総合企画部 広報室
