受容体のオンオフを制御する新たな仕組み~立体構造解析から明らかになった脂肪酸の長さを認識する受容体の構造基盤と開発薬が作用するユニークな機序~

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2025-03-26 東京大学,東北大学

東京大学先端科学技術研究センターと東北大学大学院薬学研究科の研究チームは、短鎖脂肪酸受容体(FFA2)に関する新たな知見を発表しました。クライオ電子顕微鏡を用いて、作動薬および遮断薬が結合したFFA2の立体構造を解明し、FFA2が短鎖脂肪酸を選択的に認識する仕組みと、開発薬が予想外の部位に結合して機能を制御する新たなメカニズムを発見しました。この成果は、生活習慣病や炎症性腸疾患に対する新規治療薬の開発に寄与することが期待されます。

<関連情報>

FFA2の脂質鎖長選択性とアロステリック制御に関する構造的洞察 Structural insights into lipid chain-length selectivity and allosteric regulation of FFA2

Mai Kugawa,Kouki Kawakami,Ryoji Kise,Carl-Mikael Suomivuori,Masaki Tsujimura,Kazuhiro Kobayashi,Asato Kojima,Wakana J. Inoue,Masahiro Fukuda,Toshiki E. Matsui,Ayami Fukunaga,Junki Koyanagi,Suhyang Kim,Hisako Ikeda,Keitaro Yamashita,Keisuke Saito,Hiroshi Ishikita,Ron O. Dror,Asuka Inoue &Hideaki E. Kato
Nature Communications  Published:26 March 2025
DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-025-57983-4

受容体のオンオフを制御する新たな仕組み~立体構造解析から明らかになった脂肪酸の長さを認識する受容体の構造基盤と開発薬が作用するユニークな機序~

Abstract

The free fatty acid receptor 2 (FFA2) is a G protein-coupled receptor (GPCR) that selectively recognizes short-chain fatty acids to regulate metabolic and immune functions. As a promising therapeutic target, FFA2 has been the focus of intensive development of synthetic ligands. However, the mechanisms by which endogenous and synthetic ligands modulate FFA2 activity remain unclear. Here, we present the structures of the human FFA2–Gi complex activated by the synthetic orthosteric agonist TUG-1375 and the positive allosteric modulator/allosteric agonist 4-CMTB, along with the structure of the inactive FFA2 bound to the antagonist GLPG0974. Structural comparisons with FFA1 and mutational studies reveal how FFA2 selects specific fatty acid chain lengths. Moreover, our structures reveal that GLPG0974 functions as an allosteric antagonist by binding adjacent to the orthosteric pocket to block agonist binding, whereas 4-CMTB binds the outer surface of transmembrane helices 6 and 7 to directly activate the receptor. Supported by computational and functional studies, these insights illuminate diverse mechanisms of ligand action, paving the way for precise GPCR-targeted drug design.

医療・健康
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