子宮頸がんを対象とした腫瘍浸潤リンパ球輸注療法(TIL療法)の先進医療実施について

2021-01-052021-09-26

2021-01-05 慶應義塾大学医学部,国際医療福祉大学医学部,日本医療研究開発機構

慶應義塾大学医学部産婦人科学教室の青木大輔教授、岩田卓専任講師、ならびに国際医療福祉大学の河上裕医学部長(同免疫学教室教授、慶應義塾大学医学部先端医科学研究所細胞情報研究部門特任教授を兼任)らは、「子宮頸がんを対象とした腫瘍浸潤リンパ球輸注療法(注1:TIL療法)」について、厚生労働省へ第3種再生医療等提供計画としての届け出を行い、2021年1月5日付で本臨床試験を開始いたしました。本TIL療法は、2019年11月慶應義塾特定認定再生医療等委員会により第3種再生医療等提供計画として適と判定され、2020年12月厚生労働省先進医療会議先進医療として許可されたものです。本治療ではまず、TIL製剤の原料として、健常人ドナーから末梢血単核球を採取する必要があるため、患者への治療開始は3月を予定しています。

進行・再発子宮頸がんは、極めて難治で、有効な薬剤は限られています。TIL療法は、患者本人のがん組織に含まれるリンパ球と呼ばれる免疫細胞を採取して体外で大量に培養し、患者に戻す養子免疫療法の一種です。TIL療法の注目すべき特徴は、期待される高い奏効率に加え、TIL療法でいったんがんが消滅した場合、その後の再発は少なく、完治する可能性もあると報告されていることであり、従来の治療が効かない患者に希望をもたらす治療法の1つといわれています。しかし、この治療には、高度なTILの培養技術が必要なため、実施可能な施設は世界で約10施設程度にとどまります。河上裕教授らは、このTILの培養技術を日本で確立し、既に2016年に3例の悪性黒色腫患者にTIL療法を実施しました。この結果を踏まえ、今回、最大14名の進行子宮頸がん患者を対象として、TIL療法を実施します。

研究の背景と概要

研究課題名: 進行子宮頸がんに対する骨髄非破壊的前処置および低用量IL-2を用いた短期培養抗腫瘍自己リンパ球輸注療法の第II相臨床試験
研究責任者: 国際医療福祉大学医学部免疫学教授; 慶應義塾大学医学部先端医科学研究所細胞情報研究部門特任教授河上裕
実施責任者: 慶應義塾大学医学部産婦人科学教室専任講師岩田卓
実施機関: 慶應義塾大学病院

研究の背景

最新の全国統計によれば、我が国では年間約11,000人が子宮頸がんに罹患し、約2,900人が死亡しています。子宮頸がんの罹患ピークは40代で、固形がんとしては最も若年者の割合が高く15-39才の思春期および若年成人の女性では、乳がんに次いで2番目に罹患数・死亡数の多いがんです。このため、未婚女性や子育て中の母親が罹患する場合も多く、社会的にも大きな問題になっているがんといえます。子宮頸がんの初回治療法は手術または放射線療法ですが、再発した場合は極めて難治性で、進行を遅らせるための姑息的治療として化学療法が主に選択されます。しかしながら、子宮頸がんで有効とされる抗がん剤はプラチナ製剤とタキサン製剤に限られ、分子標的薬ではBevacizumabのみが保険適応で、他のがんに比べ治療薬の選択肢が極めて少ないのが現状です。近年注目されている免疫チェックポイント阻害薬は、遺伝子変異が多いマイクロサテライト不安定性(MSI)陽性がんであれば、子宮頸がんでも適応となりますが、その割合は数%にすぎません。

腫瘍浸潤リンパ球輸注療法(TIL療法)は、患者本人のがん組織に含まれる腫瘍浸潤リンパ球(TIL)と呼ばれる免疫細胞を採取して体外で大量に培養し、患者にTILを戻す養子免疫療法の一種です。TIL療法は米国を中心に、1980年代より主に進行悪性黒色腫に対して実施され、治療効果が報告されてきました。2015年、米国のRosenberg博士らは9例の子宮頸がんに対してTIL療法を行い、3例(33%)の患者で腫瘍が縮小し、このうち2例(22%)が完全に腫瘍が消失したと報告しました(J Clin Oncol, 2015. 33: 1543-5)。米国では子宮頸がんに対するTIL療法の企業治験も始まり、にわかに注目を集めています。TIL療法の注目すべき特徴は、著効していったんがんが消滅した場合、その後の再発がなく完治する可能性もあることです。実際、Rosenberg博士らの治療で腫瘍が消失した2例は、その後5年以上再発していません。このように、TIL療法は、従来の治療が期待できなかった患者にとって、希望の灯りをともす治療といえます。しかしこの治療は、高度なTILの培養技術が必要なため、実施可能な施設は世界でも約10施設程度にとどまります。河上教授らは、このTILの培養技術を日本で最初に確立し、既に2005年に3例の悪性黒色腫患者にTIL療法を実施しています。この経験を活かし、今回、最大14例の進行子宮頸がんを対象として、TIL療法を実施します。

研究の概要

TIL療法では、患者は2度の入院が必要です。1度目の入院では、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を入手するための腫瘍切除術を行います。そして、細胞培養センターで、切除した腫瘍からTILを分離し、培養を開始します。最終的にTILを約100億以上に増殖させ、患者に投与します。なお、このTILの大量培養の過程では、リンパ球を増やすために他人の末梢血単核球(PBMC)が必要になります。今回の試験では1人の患者当たり3人のボランティアの方々からPBMCを提供いただき、TIL培養に使用します。

患者は手術から2～3週間後に2度目の入院をし、治療前の準備として、投与したTILが体内で増えやすい状態にするために、薬剤投与による骨髄抑制処置を行います。その後で、細胞培養センターから搬送したTILを患者に点滴投与し、さらにリンパ球を増やすIL-2を8時間ごとに最大5回、静脈投与します。患者の骨髄抑制が回復したことを確認し、投与後およそ10日程度で退院となります。投与後4週目と8週目で治療効果を判定します(図1)。

図1 本臨床試験で実施するTIL療法の概要