脳内アストロサイトの尿素サイクルがアルツハイマー病の記憶障害を制御する(The astrocytic urea cycle in the brain controls memory impairment in Alzheimer’s Disease)

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アミロイドベータの蓄積と記憶喪失をつなぐアストロサイトの尿素サイクルを解明、酵素ODC1がアルツハイマー病の新たな治療ターゲットになることを明らかにした New results reveal the urea cycle in astrocytes as the link between amyloid-beta accumulation and memory loss, providing enzyme ODC1 as a new therapeutic target to treat Alzheimer’s Disease

2022-06-21 大韓民国・基礎科学研究院(IBS)

尿素サイクルは、肝臓と腎臓における主要な代謝経路として、私たちの消化・排泄プロセスの一部として、広く研究・理解されています。肝臓では、尿素サイクルにより、タンパク質の消化による毒性産物であるアンモニアが尿素に変換され、腎臓から尿として容易に排泄される。意外なことに、これまでの研究で、アルツハイマー病患者の脳内で尿素が増加していることが報告されており、IBS研究チームは、尿素サイクルがアルツハイマー病の病態に何らかの役割を果たしているのではないかと考えた。その結果、アルツハイマー病の脳のアストロサイトでは、有害なアミロイドベータの凝集体を掃除して尿素の形で取り除くために、尿素サイクルのスイッチが「オン」になっていることがわかった。
研究グループは、尿素サイクルのスイッチが入ると、オルニチンという、細胞内に蓄積して掃除が必要な別の代謝物が生成されることを突き止めた。働き者のアストロサイトは、この状態でオルニチンデカルボキシラーゼ1(ODC1)という酵素を産生し、蓄積したオルニチンを処理してプトレシンに変換する。その結果、脳内の神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(GABA)や、過酸化水素(H2O2)、アンモニアといった有害な副産物の濃度が上昇する。このアンモニアはさらに尿素サイクルにフィードバックしてこのプロセスを続け、有害な副産物がますます蓄積されていく。このアストロサイトから放出される高濃度のGABAは、神経細胞の伝達を抑制する作用を奏し、アルツハイマー病における記憶の喪失の一因となっている。
同グループによる前述の2020年の研究では、過酸化水素が病的なアストロサイトの激しい反応性を引き起こし、神経細胞死を引き起こす主要因であることが判明していました。今回、本研究で得られた新たな知見は、GABA、H2O2、アンモニアの増加が、アルツハイマー病に伴う記憶喪失や神経細胞死にどのように寄与し、悪化させるかを正確に説明するものである。

<関連情報>

アストロサイトの尿素サイクルは、アルツハイマー病において記憶を損なう一方で、Aβ由来のアンモニアを解毒する Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease

Yeon HaJu,Mridula Bhalla,Seung JaeH yeon,Ju EunOh,Seonguk Yoo,Uikyu Chae,Jea Kwon,Wuhyun Koh,Jiwoon Lim,Yongmin Mason Park,Junghee Lee,Il-Joo Cho,Hyunbeom Lee,Hoon Ryu,C. Justin Lee
Cell Metabolism  Published: June 22, 2022
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.011

Summary

Alzheimer’s disease (AD) is one of the foremost neurodegenerative diseases, characterized by beta-amyloid (Aβ) plaques and significant progressive memory loss. In AD, astrocytes are proposed to take up and clear Aβ plaques. However, how Aβ induces pathogenesis and memory impairment in AD remains elusive. We report that normal astrocytes show non-cyclic urea metabolism, whereas Aβ-treated astrocytes show switched-on urea cycle with upregulated enzymes and accumulated entering-metabolite aspartate, starting-substrate ammonia, end-product urea, and side-product putrescine. Gene silencing of astrocytic ornithine decarboxylase-1 (ODC1), facilitating ornithine-to-putrescine conversion, boosts urea cycle and eliminates aberrant putrescine and its toxic byproducts ammonia and H2O2 and its end product GABA to recover from reactive astrogliosis and memory impairment in AD. Our findings implicate that astrocytic urea cycle exerts opposing roles of beneficial Aβ detoxification and detrimental memory impairment in AD. We propose ODC1 inhibition as a promising therapeutic strategy for AD to facilitate removal of toxic molecules and prevent memory loss.

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