ヒト先天異常「全前脳胞症」の発症にかかわる制御配列を発見

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2019-11-05 国立遺伝学研究所,理化学研究所

■ 概要 
 わたしたちの脳は、DNA 配列に書き込まれた設計図をもとに作られます。その設計図は、どの遺伝子が「どのような細胞で働き」、「どれくらいのタンパク質を生産するか」を正確に指示しています。もし、設計図が壊れて、胎児期の脳を形成する重要な時期に、遺伝子の「制御」にエラーが起これば、重篤な先天異常につながります。
情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所の嵯峨井知子博士研究員、城石俊彦名誉教授(現理化学研究所(理研)バイオリソース研究センター(BRC)センター長)、理研 BRC の天野孝紀チームリーダーらの共同研究グループは、脳の形成に重要な「遺伝子の働きを制御する」仕組みを発見しました。脳の形成には、SHH(ソニックヘッジホック)遺伝子が重要であることが知られていましたが、本研究ではこの遺伝子の遺伝子発現を調節する「制御 DNA 配列(エンハンサー(1))」をマウスのゲノムから見出しました。ヒトを含む他の脊椎動物ゲノム中にもこの配列に類似の配列が存在していました。そして、この配列の機能不全は、ヒトの先天異常である全前脳胞症(holoprosencephaly)の発症原因となり得ることがわかりました。


図 1:X 線 CT 解析で撮影された正常マウスの脳(左)と異常をきたした脳(右)。異常をきたした脳(右)は、エンハンサー(SBE7)の欠損によって大脳不分離となった。

■ 成果掲載誌
本研究成果は、米国科学雑誌「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」に 2019 年 11 月 4 日午後 3 時(米国東部標準時間)に掲載されます。

論文タイトル: SHH signaling mediated by a prechordal and brain enhancer controls forebrain organization (脊索前板と脳の新規発現調節配列による SHH シグナリングの制御)

著者: Tomoko Sagai, Takanori Amano, Akiteru Maeno, Rieko Ajima, Toshihiko Shiroishi (嵯峨井知子、天野孝紀、前野哲輝、安島理恵子、城石俊彦)

■ 研究の詳細
l 研究の背景
全前脳胞症は、胎児期の前脳(2)形成不全に起因した先天異常で、大脳不分離や眼間狭小、鼻中隔欠損、口唇・口蓋裂などの脳と顔面正中部の形成障害を特徴としています。発症の原因は多岐にわたり、遺伝性要因としていくつかの遺伝子の関与が知られています。中でも SHH は、疾患発症との強い相関が認められています。
マウスの発生学研究から、組織分化誘導因子の Shh 遺伝子が脳形成に重要な二つの部位に発現することがわかっていました。一つは中軸中胚葉の「脊索前板(3)」で、もう一つはその直上に存在して最終的に脳に分化する「神経上皮」です。脊索前板で分泌された SHH タンパク質は、直上に存在する神経上皮に働きかけ、その神経上皮からさらに SHH タンパク質が分泌されます。そして、神経上皮で分泌された SHH は、周辺の神経上皮で他の神経分化遺伝子を活性化し、前脳正中部の形態形成を促進します。
発生過程の脳で Shh の発現を調節する DNA 配列として、今まで6つのエンハンサーが同定・報告されていましたが、脳の形成初期に重要な脊索前板でどのようなエンハンサーが Shh を制御しているのか、まったくわかっていませんでした。脊索前板での Shh 発現制御機構が明らかになれば、全前脳胞症のもっとも初期の発症メカニズムが明らかになるのです。
本研究の成果
本研究グループは、7番目となる Shh の脳エンハンサーを発見し、SBE7 と名付けました。SBE7 は、既知の前脳エンハンサーである SBE2・SBE3・SBE4 の近傍のゲノム領域に見つかり、SBE2-4 と同様にマウス胚の前脳領域正中部での発現制御活性がありました。もっとも重要な点は、SBE7 が脊索前板での Shh 発現も制御していたことです。すなわち、SBE7 は脊索前板から前脳正中部への SHH シグナルの橋渡しに寄与する脳分化の初期エンハンサーだったのです(図 2)。

図 2:Shh の脳エンハンサー(上段)Shh の脳エンハンサーのゲノム DNA 上の位置を模式的に表したもの。Shh のタンパク質コード領域の上流に7つの脳エンハンサーが見つかっている。(中段)エンハンサーの活性化領域を検出できる組織染色法でマウス胎仔を処理したもの。SBE2 と SBE7 の活性化領域が青色で示されている。(下段)各エンハンサー活性化領域の模式図。7つのエンハンサーが入れ子状に Shh の発現領域をカバーする。

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