てんかんの新たなメカニズム、薬物調節を解明(Study reveals novel mechanism behind epilepsy, drug modulation)

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2022-08-18 ワシントン大学セントルイス

てんかんは、脳内の異常な電気的活動により発作が起こる神経疾患。これらの発作は、脳内のカリウムイオンを制御するタンパク質群の遺伝的変異など、さまざまな原因によって引き起こされることがある。研究者達は、タンパク質の機能と機能不全のメカニズム、および抗てんかん薬との相互作用を詳細に調べ、てんかんの新しい治療法を開発することに成功した。
KCNQ2とKCNQ3という二つのカリウムイオンチャネルの作動機構を研究し、KCNQチャネルの活性化には保存されたメカニズムがあり、てんかんに関連する変異と低分子化合物の両方の標的になっていることを明らかにした。

<関連情報>

KCNQチャネルの電気機械的結合は、てんかん関連変異とレチガビンの標的である Electro-mechanical coupling of KCNQ channels is a target of epilepsy-associated mutations and retigabine

Nien-Du Yang,Richard Kanyo,Lu Zhao,Jingru Li ,Po Wei Kang ,Alex Kelly Dou ,Kelli McFarland White,Jingyi Shi,Jeanne M. Nerbonne ,Harley T. Kurata,Jianmin Cui
Science Advances  Published:20 Jul 2022
DOI: 10.1126/sciadv.abo3625

Abstract

KCNQ2 and KCNQ3 form the M-channels that are important in regulating neuronal excitability. Inherited mutations that alter voltage-dependent gating of M-channels are associated with neonatal epilepsy. In the homolog KCNQ1 channel, two steps of voltage sensor activation lead to two functionally distinct open states, the intermediate-open (IO) and activated-open (AO), which define the gating, physiological, and pharmacological properties of KCNQ1. However, whether the M-channel shares the same mechanism is unclear. Here, we show that KCNQ2 and KCNQ3 feature only a single conductive AO state but with a conserved mechanism for the electro-mechanical (E-M) coupling between voltage sensor activation and pore opening. We identified some epilepsy-linked mutations in KCNQ2 and KCNQ3 that disrupt E-M coupling. The antiepileptic drug retigabine rescued KCNQ3 currents that were abolished by a mutation disrupting E-M coupling, suggesting that modulating the E-M coupling in KCNQ channels presents a potential strategy for antiepileptic therapy.

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