ROS1融合遺伝子陽性肺がんに対する新薬候補化合物DS-6051bの共同研究成果

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今後予想されるクリゾチニブ耐性の克服に向けて

2019-08-09  がん研究会,日本医療研究開発機構

概要 

現在、我が国においてがんによる死因の1位は肺がんであり、さらなる増加が予測されています。ROS1融合遺伝子注1、図は、進行非小細胞肺がん(注2)の約1%と低頻度に見つかる強力ながん遺伝子であり、ALK/ROS1阻害薬のクリゾチニブ(ザーコリ®)が臨床試験において非常に高い効果を示し、承認されて臨床で使用されています。しかし、ほとんどの症例において1年から数年以内にクリゾチニブに耐性の腫瘍が出現し、再増悪してしまうことが問題となっています。その耐性機構で最も多く認められているのが、ROS1におけるG2032R変異(注3)などによるものですが、この耐性変異に対する有効な薬剤はありませんでした。

がん研究会の片山量平らの研究グループと第一三共株式会社(以下「第一三共」)の共同研究において、第一三共が次世代ROS1/NTRK阻害薬の候補化合物として創製したDS-6051bが、ROS1チロシンキナーゼ(注1)およびNTRKチロシンキナーゼ(注4)(NTRK1、NTRK2、およびNTRK3)を低濃度(数nMから十数nM)で阻害し、精製したこれらのチロシンキナーゼ(注5)は勿論のこと、ROS1融合遺伝子やNTRK融合遺伝子(注4、上図)を有するモデル細胞株、患者由来がん細胞株、さらにはそれらを移植した担癌マウスモデルにおいても腫瘍縮小効果を発揮することが示されました。

さらに、DS-6051bはクリゾチニブへの高度耐性を示すROS1-G2032R変異にも有効であることを、in vitro, in vivoの実験において明らかにしました。さらに、いくつかのNTRK阻害薬耐性変異体にも阻害活性を示す可能性が示唆されました。

DS-6051bは本邦および米国を中心に、ROS1融合遺伝子陽性またはNTRK融合遺伝子陽性がんを対象に臨床試験が行われており(*2018年12月に第一三共はAnheart Therapeutics社に、DS-6051の全世界での開発、製造および販売権を供与しています)、本研究の結果は、ROS1融合遺伝子陽性またはNTRK融合遺伝子陽性肺がんの将来的な治療開発に貢献しうる成果であると考えられます。

本研究の成果は、Nature Publishing Groupオープンアクセス誌Nature Communicationsに、2019年8月9日付で公開されます。

ポイント
  • 非小細胞肺がんの約1%にROS1融合遺伝子が見つかり、ROS1阻害薬クリゾチニブが臨床応用されていますがG2032R変異などによる耐性が問題となっており、有効な治療法は確立していません。
  • 新たに開発された新薬候補化合物DS-6051bはROS1およびNTRKチロシンキナーゼを選択的に阻害し、クリゾチニブ耐性のG2032Rに対しても有効である可能性が実験的に示されました。
  • DS-6501bは日本および米国を中心としてROS1およびNTRK融合遺伝子陽性がんを対象として臨床試験が行われていますが、今後実用化されるためには安全性と有効性を引き続き評価していく必要があります。
論文名、著者およびその所属
論文名
The new-generation selective ROS1/NTRK Inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models.
ジャーナル名
Nature Communications(Nature Publishing Groupのオープンアクセス誌)

(※2019年8月9日付でオンラインに掲載されます。)

著者
Ryohei Katayama1*, Bo Gong1,2, Noriko Togashi3, Masaya Miyamoto3, Masaki Kiga3, Shiho Iwasaki3, Yasuki Kamai3, Yuichi Tominaga3, Yasuyuki Takeda3, Yoshiko Kagoshima3, Yuki Shimizu1,2, Yosuke Seto1, Tomoko Oh-hara1, Sumie Koike1, Naoki Nakao4, Hiroyuki Hanzawa4, Kengo Watanabe3, Satoshi Yoda5,6, Noriko Yanagitani7, Aaron N. Hata5,6, Alice T. Shaw5,6, Makoto Nishio7, Naoya Fujita1,2, Takeshi Isoyama3*

* 責任著者

著者の所属機関
  1. (公財)がん研究会 がん化学療法センター 基礎研究部
  2. 東京大学大学院 新領域創成科学研究科
  3. 第一三共株式会社
  4. 第一三共RDノバーレ株式会社
  5. マサチューセッツ総合病院 がんセンター
  6. ハーバード大学 医学部
  7. (公財)がん研究会 有明病院 呼吸器内科
研究の詳細
背景と経緯

肺がんにおいては、様々なチロシンキナーゼを異常に活性化する変異や融合遺伝子など、がんの進展で重要な役割を果たすドライバー遺伝子が同定されており、これらの遺伝子産物(異常活性化したチロシンキナーゼ)を標的とする多くのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)が開発されてきました。このドライバーがん遺伝子のうち、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)やROSがん原遺伝子(ROS1)、および神経成長因子受容体(NTRK)の融合遺伝子はそれぞれ肺がんの0.1%~5%に観察されます。ROS1融合遺伝子は、非小細胞肺がん(NSCLC)以外にも、胆管がん、膠芽腫、卵巣がん、胃がん、および結腸直腸がんでも低頻度ながら発見されています。ROS1融合遺伝子陽性のNSCLCの治療薬として、様々なROS1阻害薬が開発されてきておりますが、中でもALK/ROS1/MET阻害薬であるクリゾチニブは、臨床試験において、7割を超える患者に高い治療効果が認められ、わが国をはじめ複数の国で承認されています。実際の臨床においてもROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対して、クリゾチニブはほとんどの症例で顕著な腫瘍縮小効果を認めますが、数年以内にクリゾチニブに対する耐性を獲得しがんが再発することが多くの症例で確認され、問題となっています。特に、ROS1チロシンキナーゼ領域内のG2032R変異は、クリゾチニブだけでなく、現在開発中であるROS1阻害薬の候補化合物のほとんどに耐性を示します。このROS1-G2032R変異の位置は、多剤耐性のALK-G1202R変異(注6)と立体構造上ほとんど同じ位置に存在します。ALKとROS1のチロシンキナーゼは相同性が非常に高いため、複数のALK阻害薬がROS1阻害薬としても開発されてきた経緯があります。中でもALK-G1202R変異有効な第3世代ALK阻害薬ロルラチニブは、ROS1に対して非常に高い阻害活性を有することが示されています。しかしながら、ロルラチニブはROS1-G2032Rに対する阻害活性はほとんどありませんでした。また、私たちは以前、細胞レベルの実験において、甲状腺がんおよび腎臓がんの治療薬として承認されているマルチキナーゼ阻害薬(注7)カボザンチニブがROS1-G2032Rに対して比較的高い阻害活性を示すことを発見し報告してきました(Katayama R et al, Clin Cancer Res 2015, 21:166-74.)。しかし、カボザンチニブは、動物モデル等における有効性は不明であり、また臨床的にもしばしば副作用等により、投薬用量を制限する必要が生じているとのことであるため、ROS1のG2032R耐性変異を克服できる薬剤の開発が期待されています。

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