認知症や運動障害を伴う致死的な脳疾患の診断マーカーを発見(Diagnostic marker found for deadly brain disease marked by dementia, movement problems)

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原発性タウオパチーに対する治療法の開発を加速する可能性 Discovery could accelerate progress toward therapies for primary tauopathies

2022-11-24 ワシントン大学セントルイス校

研究者らは、皮質基底核変性症(CBD)と呼ばれる原発性タウパチーを最大89%の精度で同定するバイオマーカーを発見した。CBDの従来の診断方法は、25%から50%の精度しかないという。
このバイオマーカーは、CBDに特化した研究および臨床試験のボランティア候補者をスクリーニングするためのツールとして開発される可能性があり、最終的にはCBDに特化した治療が有効な人を特定することができるだろうと、研究者らは述べている。
CBDは、脳内の有毒なタウ凝集体という重要な特徴を共有しているため、タウパチーとみなされる約20の脳疾患の1つである。個々のタウパチーには異なるタウのサブタイプがあり、脳細胞や組織への損傷のパターンも異なっている。また、タウオパチーの症状は重複しているため、医師はタウオパチーと他の疾患を区別することが困難である。そのため、タウパチーの研究や治療法の確立が困難になっている。
タウオパチーは、タウの絡まりがいつ発生するかによって、一次性または二次性に分類される。一次性タウオパチーでは、タウの絡まりが初めから形成され、一見するとそれ自体で形成されているように見える。二次性タウオ病では、脳内で他の変化が起こった後に初めてタウの絡まりが形成される。例えば、最も一般的な二次性タウオ病であるアルツハイマー病では、タウの絡まりが現れる前に、脳内タンパク質のアミロイドβが何年も蓄積される。
研究チームは、認知症や運動障害で死亡し、剖検で特定の疾患が確認された人々の脳組織と脳脊髄液を調査した。対象は、CBD、PSP、微小管結合タンパク質タウ変異を伴う前頭側頭葉変性症(FTLD-MAPT)、親水性穀物病、ピック病の5つのタウ原性疾患と、アルツハイマー病、タウとは関係のない認知症の患者であった。また、比較のために、認知症でない人のサンプルも調査した。
微小管結合領域(MTBR)タウ275とMTBRタウ282という2種類のタウは、CBDとFTLD-MAPTのサブセットの患者の脳で異常に高く、脳脊髄液で低かった。さらに調査を進めると、これらのタウの形態は、CBD患者を他の原発性タウ病患者から、疾患に応じて84%から89%の精度で区別することが分かった。

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CSFタウ微小管結合領域が原発性タウオパチーにおける病態変化を特定する CSF tau microtubule-binding region identifies pathological changes in primary tauopathies

Kanta Horie,Nicolas R. Barthélemy,Salvatore Spina,Lawren VandeVrede,Yingxin He,Ross W. Paterson,Brenton A. Wright,Gregory S. Day,Albert A. Davis,Celeste M. Karch,William W. Seeley,Richard J. Perrin,Rama K. Koppisetti,Faris Shaikh,Argentina Lario Lago,Hilary W. Heuer,Nupur Ghoshal,Audrey Gabelle,Bruce L. Miller,Adam L. Boxer,Randall J. Bateman & Chihiro Sato
Nature Medicine  Published:24 November 2022
DOI:https://doi.org/10.1038/s41591-022-02075-9

Abstract

Despite recent advances in fluid biomarker research in Alzheimer’s disease (AD), there are no fluid biomarkers or imaging tracers with utility for diagnosis and/or theragnosis available for other tauopathies. Using immunoprecipitation and mass spectrometry, we show that 4 repeat (4R) isoform-specific tau species from microtubule-binding region (MTBR-tau275 and MTBR-tau282) increase in the brains of corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-MAPT and AD but decrease inversely in the cerebrospinal fluid (CSF) of CBD, FTLD-MAPT and AD compared to control and other FTLD-tau (for example, Pick’s disease). CSF MTBR-tau measures are reproducible in repeated lumbar punctures and can be used to distinguish CBD from control (receiver operating characteristic area under the curve (AUC) = 0.889) and other FTLD-tau, such as PSP (AUC = 0.886). CSF MTBR-tau275 and MTBR-tau282 may represent the first affirmative biomarkers to aid in the diagnosis of primary tauopathies and facilitate clinical trial designs.

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