アルツハイマー病の原因遺伝子を新しく同定

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マウスとヒトのデータを統合した新たな解析手法の開発

2018-08-06 理化学研究所,東京医科歯科大学,東北大学東北メディカル・メガバンク機構

理化学研究所(理研)生命医科学研究センター医科学数理研究チームの角田達彦チームリーダーらの共同研究グループは、マウスとヒトのデータを統合的に解析することで、アルツハイマー病の原因遺伝子を新たに同定しました。

本研究成果は、アルツハイマー病の発症メカニズムのさらなる解明、そして疾患関連遺伝子探索のためのヒトとモデル動物とのトランスレーショナル研究[1]の発展に貢献すると期待できます。

今回、共同研究グループは、アルツハイマー病の原因となる未知の遺伝子を同定するために、マウスの遺伝子発現と表現型の関連データと、ヒトのアルツハイマー病のゲノムワイド関連解析(GWAS)[2]のデータとを統合的に解析しました。その結果、これまでにアルツハイマー病との関係が知られていない遺伝子を新たに検出しました。このように、ヒトとモデル動物からの異なるタイプのデータを統合解析することで、これまでヒトのGWASだけでは検出されなかった新しい疾患関連遺伝子を発見できる可能性があることが明らかになりました。今回開発した手法は、他の疾患の研究にも応用できると考えられます。

本研究は、国際科学雑誌『Human Genetics』(7月号)の掲載に先立ち、オンライン版(7月13日付け)に掲載されました。

※共同研究グループ

生命医科学研究センター
医科学数理研究チーム
チームリーダー 角田 達彦(つのだ たつひこ)
(東京医科歯科大学 難治疾患研究所 ゲノム応用医学研究部門 医科学数理分野 教授)
研究員(研究当時) 山口(加畑) 由美(やまぐち(かばた) ゆみ)
(現 東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 助教)
客員研究員 重水 大智(しげみず だいち)
統計解析研究チーム
客員主管研究員 高橋 篤(たかはし あつし)
統合生命医科学研究センター(研究当時)
副センター長 久保 充明(くぼ みちあき)

大阪大学大学院 医学系研究科
精神医学教室
寄付講座教授 森原 剛史(もりはら たかし)
助教(研究当時) 林 紀之(はやし のりゆき)
名誉教授 武田 雅俊(たけだ まさとし)
教授 池田 学(いけだ まなぶ)

九州大学大学院 医学研究院
衛生・公衆衛生学分野
教授 二宮 利治(にのみや としはる)
助教 小原 知之(おはら ともゆき)

名古屋市立大学大学院 医学研究科
特任教授 赤津 裕康(あかつ ひろやす)

福祉村病院 神経病理研究所
所長 橋詰 良夫(はしず めよしお)

※研究支援

本研究は、文部科学省「脳科学研究戦略推進プログラム」課題F「革新的技術を活用し、加齢による脳機能低下と異常蛋白蓄積につながる病理過程の上流を追及・解明し、認知症の血液診断マーカーと治療薬を開発する(ヒトGWASとモデル動物トランスクリプトームの統合的解析による新規アルツハイマー病関連遺伝子の同定)」による支援を受けて行われました。

背景

ヒトのある表現型[3]に関わる遺伝子を同定する際に、マウスなどの動物モデルを利用すると、遺伝的背景をそろえるなど実験条件をコントロールできるというメリットがあります。しかし、同定された遺伝子がヒトの表現型にどのように影響するかについてまでは確かめることはできません。一方で、ヒトのゲノムワイド関連解析(GWAS)は、多因子疾患や形質の関連遺伝子の同定において強力な手法で、現在、盛んに行われており、同定された疾患関連座位(ゲノム領域)の知見が蓄積されています。しかし、低頻度のゲノム変異の効果を統計的に検出しにくいなどの限界があり、また、同定された遺伝子がどのように発病メカニズムや形質に影響するかについては、多くの場合、さらなる研究が必要です。したがって、ある疾患の原因遺伝子をさらに同定する方法として、ヒトを対象とした研究と動物モデルを用いる研究、それぞれのメリットを生かした「トランスレーショナル研究」が考えられます。

認知症の大部分を占めるアルツハイマー病は、一部は家族性ですが、多くの場合は孤発性の多因子疾患です。孤発性のアルツハイマー病の遺伝的リスク要因として、アポリポタンパク質E(APOE)[4]が知られていますが、他の遺伝的な要因についてはまだよく分かっていません。脳内にアミロイドβペプチド(Aβ)[5]が出現することが、発病につながる初期の現象として知られています。しかし、Aβ蓄積の原因となるさまざまな要因についての全体像はまだ明らかになっていません。

そこで、アルツハイマー病研究をさらに推進するため、ヒトのデータとモデル動物のデータの両方を活用した有効なアプローチに期待がかかります。ヒトとマウスのトランスレーショナル研究において、トランスクリプトーム[6](全遺伝子発現)を活用することは種間の保存性を活用できるというメリットがあります。大阪大学による先行研究では、アルツハイマー病への感受性が異なるマウスの複数の系統を用いたトランスクリプトームデータと、遺伝子改変マウスを用いた遺伝子発現量とAβ蓄積との関係性のデータが得られています注1)

今回、共同研究グループは、アルツハイマー病に関わる遺伝子をさらに同定するために、マウスのデータとヒトのデータを統合的に解析する新しい手法の開発を試みました。

注1)Morihara et al. 2014. Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as an amyloid-beta accumulation modifier. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 2638-43.

研究手法と成果

共同研究グループは、この統合解析に向けて、マウスについては2段階の解析から得られたデータを用いました。まず、アルツハイマー病感受性が異なる複数の非遺伝子組換えマウス系統を比較し、遺伝子発現レベルに有意差を示す373の遺伝子を検出しました。アルツハイマー病の二次的な影響を受けていないため、これらには疾患の原因遺伝子の候補が含まれている可能性があります。次に、Aβ蓄積というアルツハイマー病理を再現する疾患モデル動物としてアミロイド前駆体タンパク質(APP)[5]をコードするAPP遺伝子の改変マウスを、アルツハイマー病感受性が異なる複数のマウス系統と交配させ、背景遺伝子を混合させたアルツハイマー病モデル動物を用意しました。このマウスにおいて上記の遺伝子発現量とAβ蓄積量との相関を調べ、相関係数のP値[7]を出しました。また、ヒトについては、日本人におけるアルツハイマー病のGWASの統計量のSNP単位のP値を、遺伝子単位の統計量のP値に変換しました。次に、マウスとヒトとの同祖遺伝子[8]ペアで結合し、逆正規法[9](StoufferのZ-スコア法)により、マウスとヒトからのP値から統合P値を計算しました。そして候補遺伝子を統合P値により評価し、統計的に有意と判断された遺伝子を検出するというアプローチを提案しました(図1)。

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