タイムプレッシャーの中でセルがエラーを修正する方法(How cells correct errors under time pressure)

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2022-05-13 スイス連邦工科大学ローザンヌ校(EPFL)

細胞はどのようにリスクとスピードのバランスをとって分裂するのでしょうか?EPFLの研究者たちは、細胞が安全かつ効率的に分裂するための最良の戦略を記述する初の数学的理論を開発し、実験的に検証しました。
細胞は、適切な大きさに成長し、機能を発揮できるようになり、最終的に2つの新しい細胞に分裂する、というライフサイクルを経ています。細胞周期は、細胞集団の永続性、ひいてはその一部である大きな構造(例えば体内の組織)の永続性を保証するものであり、非常に重要である。
細胞周期はチェックポイントによって厳密に制御されており、突然変異やDNA損傷などのエラーが次の世代の細胞に引き継がれるのを防いでいる。各チェックポイントは、細胞周期の秩序、完全性、忠実性を保証する品質管理モニター(生物学的な「チェックリスト」)のような役割を担っている。しかし、細胞周期が長時間停止すると、チェックポイント自体が機能しなくなったり、上書きされたりすることがよくある。もしこれが人体で起これば、無秩序な細胞増殖や細胞分裂が起こり、それが癌につながる可能性がある。

<関連情報>

リスクとスピードをバランスさせた最適な戦略で、DNA損傷チェックポイントのオーバーライド時間を予測する The optimal strategy balancing risk and speed predicts DNA damage checkpoint override times

Ahmad Sadeghi,Roxane Dervey,Vojislav Gligorovski,Marco Labagnara & Sahand Jamal Rahi
Nature Physics  Published: 12 May 2022
DOI:https://doi.org/10.1038/s41567-022-01601-3

Abstract

Checkpoints arrest biological processes, allowing time for error correction. The phenomenon of checkpoint override during cellular self-replication is biologically critical, but it currently lacks a quantitative, functional or system-level understanding. To uncover fundamental laws governing error correction systems, we derived a general theory of optimal checkpoint strategies, balancing the trade-off between risk and self-replication speed. Mathematically, the problem maps onto the optimization of an absorbing boundary for a random walk. We applied the theory to the DNA damage checkpoint in budding yeast, an intensively researched model checkpoint. Using novel reporters for double-strand DNA breaks (DSBs), we first quantified the probability distribution of DSB repair in time including rare events; second, we determined the survival probability after override. With these inputs, the optimal theory remarkably accurately predicted override times as a function of DSB numbers, which we precisely measured for the first time. Thus, a first-principles calculation revealed undiscovered patterns underlying highly noisy override processes. Our multi-DSB measurements revise well-known past results and show that override is more general than previously thought.

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