食餌性セレンは急性骨髄性白血病との闘いに役立つ可能性、研究者らが報告(Dietary selenium may help fight acute myeloid leukemia, researchers report)

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2023-10-24 ペンシルベニア州立大学(PennState)

◆セレン摂取の増加が、骨髄性白血病の予防に寄与することを示す研究があり、このメカニズムが説明されました。セレンを摂取したマウスの研究から、サイクロペンテノン前立腺素(CyPGs)と呼ばれる物質が生成され、白血病幹細胞を殺すまたは抑制することが示されました。そして、CyPGsがGPR44と呼ばれる遺伝子を活性化することで、白血病幹細胞のプログラム化された細胞死が誘導されることが明らかになりました。
◆これにより、セレンが特定の白血病、特に急性骨髄性白血病(AML)の治療法の開発につながる可能性があります。AMLは、骨髄、血液、および他の組織での異常な白血病幹細胞の増殖に特徴があり、既存の治療法が通常これらの幹細胞を対象にしていないため、治療が難しいとされています。

<関連情報>

GPR44の活性化は白血病開始幹細胞を特異的に標的とすることで骨髄性白血病の重症度を低下させる Activation of GPR44 decreases severity of myeloid leukemia via specific targeting of leukemia initiating stem cells

Fenghua Qian, Shaneice K. Nettleford, Jiayan Zhou, Brooke E. Arner, Molly A. Hall, Arati Sharma, Charyguly Annageldiyev, Randy M. Rossi, Diwakar B. Tukaramrao, Deborpita Sarkar, Shailaja Hegde  Ujjawal H. Gandhi, Emily R. Finch, Laura Goodfield, Michael D. Quickel, David F. Claxton, Robert F. Paulson, K. Sandeep Prabhu
Cell Reports  Published: July 18, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112794

Highlights

•Exogenous and dietary selenium supplementation-induced endogenous CyPGs target LICs
•CyPG-dependent activation of GPR44 leads to apoptosis of LICs, sparing normal HSCs
•GPR44 deletion in LICs enhances RTK-activated KRAS-MAPK and -PI3K/AKT/mTORC axes
•Loss of GPR44 increases aggressiveness of AML

Summary

Relapse of acute myeloid leukemia (AML) remains a significant concern due to persistent leukemia-initiating stem cells (LICs) that are typically not targeted by most existing therapies. Using a murine AML model, human AML cell lines, and patient samples, we show that AML LICs are sensitive to endogenous and exogenous cyclopentenone prostaglandin-J (CyPG), Δ12-PGJ2, and 15d-PGJ2, which are increased upon dietary selenium supplementation via the cyclooxygenase-hematopoietic PGD synthase pathway. CyPGs are endogenous ligands for peroxisome proliferator-activated receptor gamma and GPR44 (CRTH2; PTGDR2). Deletion of GPR44 in a mouse model of AML exacerbated the disease suggesting that GPR44 activation mediates selenium-mediated apoptosis of LICs. Transcriptomic analysis of GPR44-/- LICs indicated that GPR44 activation by CyPGs suppressed KRAS-mediated MAPK and PI3K/AKT/mTOR signaling pathways, to enhance apoptosis. Our studies show the role of GPR44, providing mechanistic underpinnings of the chemopreventive and chemotherapeutic properties of selenium and CyPGs in AML.

Graphical abstract

食餌性セレンは急性骨髄性白血病との闘いに役立つ可能性、研究者らが報告(Dietary selenium may help fight acute myeloid leukemia, researchers report)

医療・健康
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