細胞の構造(Architecture of cells)

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2024-02-29 デラウェア大学 (UD)

ヴェリア・M・ファウラーは、赤血球の形状と機能に関する研究を行っています。彼女の研究では、細胞内の構造がどのように形状や機械的強度、生理学的機能に影響を与えるかを理解しようとしています。ファウラーは、トロポモジュリンタンパク質の突然変異が、タンパク質の適切な機能を妨げることを発見したチームの一員でした。このタンパク質の機能がヒトの心臓病に直接関連しているのは今回が初めてです。この研究成果は、学術誌「Communication Biology」に掲載された。

<関連情報>

小児心筋症の原因となる劣性TMOD1変異 Recessive TMOD1 mutation causes childhood cardiomyopathy

Catalina Vasilescu,Mert Colpan,Tiina H. Ojala,Tuula Manninen,Aino Mutka,Kaisa Ylänen,Otto Rahkonen,Tuija Poutanen,Laura Martelius,Reena Kumari,Helena Hinterding,Virginia Brilhante,Simo Ojanen,Pekka Lappalainen,Juha Koskenvuo,Christopher J. Carroll,Velia M. Fowler,Carol C. Gregorio & Anu Suomalainen
Communication Biology  Published:02 January 2024
DOI:https://doi.org/10.1038/s42003-023-05670-9

figure 1

Abstract

Familial cardiomyopathy in pediatric stages is a poorly understood presentation of heart disease in children that is attributed to pathogenic mutations. Through exome sequencing, we report a homozygous variant in tropomodulin 1 (TMOD1; c.565C>T, p.R189W) in three individuals from two unrelated families with childhood-onset dilated and restrictive cardiomyopathy. To decipher the mechanism of pathogenicity of the R189W mutation in TMOD1, we utilized a wide array of methods, including protein analyses, biochemistry and cultured cardiomyocytes. Structural modeling revealed potential defects in the local folding of TMOD1R189W and its affinity for actin. Cardiomyocytes expressing GFP-TMOD1R189W demonstrated longer thin filaments than GFP-TMOD1wt-expressing cells, resulting in compromised filament length regulation. Furthermore, TMOD1R189W showed weakened activity in capping actin filament pointed ends, providing direct evidence for the variant’s effect on actin filament length regulation. Our data indicate that the p.R189W variant in TMOD1 has altered biochemical properties and reveals a unique mechanism for childhood-onset cardiomyopathy.

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医療・健康
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