革新的な顕微鏡法がアルツハイマー病の代謝を解明(Innovative Microscopy Demystifies Metabolism of Alzheimer’s)

2024-04-24

2024-04-23 カリフォルニア大学サンディエゴ校(UCSD)

カリフォルニア大学サンディエゴ校の科学者たちは、アルツハイマー病における脂質の代謝変化を明らかにしました。また、既存および新薬を用いてこの代謝システムをターゲットにする新戦略も発見しました。この研究では、脂質がアルツハイマー病と長い間関連があると指摘。特に、タウタンパク質を多く含むマウスの脳内の脂質滴を直接観察し、新しいSRSイメージング技術を使用して非侵襲的に分子レベルでの観察を行いました。この技術により、神経細胞がストレスや損傷によって過剰な脂質を蓄積し、それが脳内の免疫細胞に移動し、炎症反応を引き起こすサイクルが特定されました。

<関連情報>

タウオパチー脳におけるミクログリアの脂質滴蓄積は神経細胞のAMPKによって制御される Microglial lipid droplet accumulation in tauopathy brain is regulated by neuronal AMPK

Yajuan Li, Daniel Munoz-Mayorga, Yuhang Nie, Ningxin Kang, Yuren Tao, Jessica Lagerwall, Carla Pernaci, Genevieve Curtin, Nicole G. Coufal, Jerome Mertens, Lingyan Shi, Xu Chen
Cell Metabolism Published: April 18, 2024
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.014

Highlights

Tauopathy neurons accumulate LDs
Tauopathy neurons release excess unsaturated lipids, taken up by microglia
LD-accumulating microglia are pro-inflammatory and impaired in phagocytosis
Neuronal AMPK inhibits LD accumulation in neurons and microglia

Summary

The accumulation of lipid droplets (LDs) in aging and Alzheimer’s disease brains is considered a pathological phenomenon with unresolved cellular and molecular mechanisms. Utilizing stimulated Raman scattering (SRS) microscopy, we observed significant in situ LD accumulation in microglia of tauopathy mouse brains. SRS imaging, combined with deuterium oxide (D₂O) labeling, revealed heightened lipogenesis and impaired lipid turnover within LDs in tauopathy fly brains and human neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs). Transfer of unsaturated lipids from tauopathy iPSC neurons to microglia induced LD accumulation, oxidative stress, inflammation, and impaired phagocytosis. Neuronal AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibits lipogenesis and promotes lipophagy in neurons, thereby reducing lipid flux to microglia. AMPK depletion in prodromal tauopathy mice increased LD accumulation, exacerbated pro-inflammatory microgliosis, and promoted neuropathology. Our findings provide direct evidence of native, aberrant LD accumulation in tauopathy brains and underscore the critical role of AMPK in regulating brain lipid homeostasis.