機械学習モデルが薬剤設計の可能性を特定(Machine learning model identifies drug design possibilities)

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2024-05-15 ロスアラモス国立研究所(LANL)

病原体は抗生物質に対する適応力が高く、その耐性が公衆衛生上の問題となっています。ロスアラモス国立研究所の研究チームは、機械学習を用いて、新しいタイプの抗生物質発見に役立つ分子特性を特定しました。これは、世界保健機関が重要視する高い耐性を持つ病原体に焦点を当てています。研究では、抗生物質の効果を阻むグラム陰性菌の外膜を透過し、排出されにくい化合物の特性を予測するために、1,260の多様な化合物の分子特性をシミュレーションから抽出し、高性能コンピュータで解析しました。これにより、Pseudomonas aeruginosaに効果的に浸透するための重要な薬物候補の特性が明らかになり、他のグラム陰性病原体に対するデータ駆動型研究への道を開きました。この研究成果は、「Communications Chemistry」誌に発表されました。

<関連情報>

緑膿菌の外膜を通過する化合物の分子記述子を用いた透過予測 Predicting permeation of compounds across the outer membrane of P. aeruginosa using molecular descriptors

Pedro D. Manrique,Inga V. Leus,César A. López,Jitender Mehla,Giuliano Malloci,Silvia Gervasoni,Attilio V. Vargiu,Rama K. Kinthada,Liam Herndon,Nicolas W. Hengartner,John K. Walker,Valentin V. Rybenkov,Paolo Ruggerone,Helen I. Zgurskaya & S. Gnanakaran
Communications Chemistry  Published:12 April 2024
DOI:https://doi.org/10.1038/s42004-024-01161-y

機械学習モデルが薬剤設計の可能性を特定(Machine learning model identifies drug design possibilities)

Abstract

The ability Gram-negative pathogens have at adapting and protecting themselves against antibiotics has increasingly become a public health threat. Data-driven models identifying molecular properties that correlate with outer membrane (OM) permeation and growth inhibition while avoiding efflux could guide the discovery of novel classes of antibiotics. Here we evaluate 174 molecular descriptors in 1260 antimicrobial compounds and study their correlations with antibacterial activity in Gram-negative Pseudomonas aeruginosa. The descriptors are derived from traditional approaches quantifying the compounds’ intrinsic physicochemical properties, together with, bacterium-specific from ensemble docking of compounds targeting specific MexB binding pockets, and all-atom molecular dynamics simulations in different subregions of the OM model. Using these descriptors and the measured inhibitory concentrations, we design a statistical protocol to identify predictors of OM permeation/inhibition. We find consistent rules across most of our data highlighting the role of the interaction between the compounds and the OM. An implementation of the rules uncovered in our study is shown, and it demonstrates the accuracy of our approach in a set of previously unseen compounds. Our analysis sheds new light on the key properties drug candidates need to effectively permeate/inhibit P. aeruginosa, and opens the gate to similar data-driven studies in other Gram-negative pathogens.

有機化学・薬学
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