実験室で成長させた筋肉が希少筋疾患の謎を解き明かす(Lab-Grown Muscles Reveal Mysteries of Rare Muscle Diseases)

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2024-06-21 デューク大学(Duke)

デューク大学の生物医学技術者は、極めて稀な筋疾患であるジスフェルリノパチー(LGMD2B)の理解と治療法のテストを目的に、幹細胞から3D筋肉組織を育成する新技術を開発しました。これにより、患者の症状や治療反応を再現するプラットフォームが実現しました。初の研究では、LGMD2Bによる運動能力の喪失の生物学的メカニズムが明らかにされ、既存の治療薬の組み合わせが症状を軽減する可能性が示されました。研究は「Advanced Science」誌に掲載されています。幹細胞から育てられた筋肉組織は、実際の患者と同様の問題を示し、カルシウム管理の不全が筋力低下の原因であることが判明しました。また、治療薬のテストにより、カルシウム漏出の防止や細胞膜の修復が確認されました。今後は免疫細胞や脂肪細胞を加え、病気のさらなる理解を目指します。

<関連情報>

ヒトLGMD2B骨格筋のバイオエンジニアリング・モデルから、ジスフェリンリンパチーにおける収縮不全および代謝不全における細胞内カルシウム過負荷の役割が明らかになった Bioengineered Model of Human LGMD2B Skeletal Muscle Reveals Roles of Intracellular Calcium Overload in Contractile and Metabolic Dysfunction in Dysferlinopathy

Alastair Khodabukus, Neel K. Prabhu, Taylor Roberts, Meghan Buldo, Amber Detwiler, Zachary D. Fralish, Megan E. Kondash, George A. Truskey, Timothy R. Koves, Nenad Bursac
Advanced Science  Published: 17 June 2024
DOI:https://doi.org/10.1002/advs.202400188

実験室で成長させた筋肉が希少筋疾患の謎を解き明かす(Lab-Grown Muscles Reveal Mysteries of Rare Muscle Diseases)

Abstract

Dysferlin is a multi-functional protein that regulates membrane resealing, calcium homeostasis, and lipid metabolism in skeletal muscle. Genetic loss of dysferlin results in limb girdle muscular dystrophy 2B/2R (LGMD2B/2R) and other dysferlinopathies – rare untreatable muscle diseases that lead to permanent loss of ambulation in humans. The mild disease severity in dysferlin-deficient mice and diverse genotype-phenotype relationships in LGMD2B patients have prompted the development of new in vitro models for personalized studies of dysferlinopathy. Here the first 3-D tissue-engineered hiPSC-derived skeletal muscle (“myobundle”) model of LGMD2B is described that exhibits compromised contractile function, calcium-handling, and membrane repair, and transcriptomic changes indicative of impaired oxidative metabolism and mitochondrial dysfunction. In response to the fatty acid (FA) challenge, LGMD2B myobundles display mitochondrial deficits and intracellular lipid droplet (LD) accumulation. Treatment with the ryanodine receptor (RyR) inhibitor dantrolene or the dissociative glucocorticoid vamorolone restores LGMD2B contractility, improves membrane repair, and reduces LD accumulation. Lastly, it is demonstrated that chemically induced chronic RyR leak in healthy myobundles phenocopies LGMD2B contractile and metabolic deficit, but not the loss of membrane repair capacity. Together, these results implicate intramyocellular Ca2+ leak as a critical driver of dysferlinopathic phenotype and validate the myobundle system as a platform to study LGMD2B pathogenesis.

医療・健康
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