数理モデルによる細胞分裂期の染色体ダイナミクスを解析

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「コンデンシン」が染色体の形成と分離に果たす役割

2018-06-19 理化学研究所

理化学研究所(理研)理論科学連携研究推進グループ階層縦断型理論生物学研究チームの境祐二特別研究員(研究当時)、開拓研究本部望月理論生物学研究室の立川正志専任研究員、望月敦史主任研究員らの研究グループは、細胞周期[1]の分裂期に見られる染色体[2]の形成と分離のダイナミクスについて数理モデル[3]を用いて解析し、染色体の形成と分離において「コンデンシン[4]」が果たす役割を理論的に解明しました。

本研究成果は、理論と実験のグループが協力することにより、長年の謎であった染色体の形成と分離のダイナミクスの完全解明に貢献すると期待できます。

今回、研究グループは、染色体凝縮に中心的な役割を果たすタンパク質複合体であるコンデンシンの機能を、クロマチン[2]との相互作用として表現する数理モデルを構築しました。そして分子動力学計算[5]を用いてシミュレーションすることで、染色体の形成や分離のダイナミクスにコンデンシンが果たす役割について解析しました。その結果、染色体の形態と分離速度の間に強い相関があることが明らかになりました。これは、コンデンシンが棒状の染色体の形成を通して、染色体分離のダイナミクスを制御している可能性を示しています。

本研究は、米国の科学雑誌『PLOS Computational Biology』オンライン版(6月18日付け:日本時間6月19日)に掲載されます。

図 シミュレーションによる細胞分裂期における染色体の形成や分離のダイナミクス

※研究グループ

理化学研究所
理論科学研究推進グループ(iTHES) 階層縦断型理論生物学研究チーム
特別研究員(研究当時) 境 祐二(さかい ゆうじ)
(現東京大学大学院 医学研究科 助教、理化学研究所 開拓研究本部 望月理論生物学研究室 客員研究員)
開拓研究本部
望月理論生物学研究室
専任研究員 立川 正志(たちかわまさし)
主任研究員 望月 敦史(もちづき あつし)
平野染色体ダイナミクス研究室
専任研究員 木下 和久(きのした かずひさ)
主任研究員 平野 達也(ひらの たつや)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金基盤研究C「組換えコンデンシン複合体を用いたM期染色体構築の分子解剖(研究代表者:木下和久)」、同新学術領域研究(研究領域提案型)「分裂期染色体の3D構築原理(研究代表者:平野達也)」、同新学術領域研究(研究領域提案型)「細胞内環境が内膜系の3D形態を生み出すロジック(研究代表者:立川正志)」による支援を受けて行われました。

背景

生命の設計図(遺伝情報)であるDNAは、細胞核内でヒストンなどのタンパク質と結合し、クロマチンという繊維状の構造を形成しています。クロマチンは、細胞周期の間期(分裂期ではない時期)には細胞核内に広がり、互いに絡まり合った状態になっています。そして分裂期に入ると、凝縮して特徴的な棒状形態の 染色体になることで、絡まりがほどけて互いに分離します(図1)。この染色体凝縮は細胞周期における最も劇的な現象の一つであり、100年以上前に発見されて以来、人々の関心を集めてきました。しかし、長年の研究にもかかわらず、どのようにして細長い糸状のクロマチンから棒状の染色体が形成されるのか、どのようにして染色体は絡まらずに分離されるのかという根本的な問題は解かれないままでした。

1997年に平野達也主任研究員により発見された「コンデンシン」は注1)、近年の研究により染色体凝縮に中心的な役割を果たすタンパク質複合体であることが確立し(図1)注2)、さらに詳しい分子機能が明らかにされつつあります。また、染色体の形成と分離のダイナミクスも、コンデンシンの機能との関連から調べられています。しかし、ミクロなコンデンシンとマクロな染色体との間にはサイズに大きな隔たりがあるため、コンデンシンがどのように染色体凝縮を制御しているかは難しい問題です。

クロマチンはDNA鎖高分子であることから、互いに密に絡み合った状態からほどけて分離した状態に変化するダイナミクスは、高分子物理学の観点から研究することができます。そこで研究グループは、実験から分かりつつあるコンデンシンの機能を数理モデル化し、高分子物理学の手法と組み合わせることで、染色体の凝縮と分離のダイナミクスの解明に挑みました。

注1)T. Hirano, R. Kobayashi, M. Hirano. Condensins, chromosome condensation protein complexes containing XCAP-C, XCAP-E and a Xenopus homolog of the Drosophila Barren protein. Cell, 89 (1997), pp. 511-521.
注2)T. Hirano. Condensin-based chromosome organization from bacteria to vertebrates. Cell, 164 (2016), pp. 847-857.

研究手法と成果

まず、研究グループは、コンデンシンの機能を数理モデルとして記述しました。これまでの研究からコンデンシン分子には、クロマチン繊維に連続的なループ構造を形成する機能(「ループ形成力」)と、近接したコンデンシン同士が互いに引き合う機能(「コンデンシン間引力」)があることが示されています。クロマチン繊維の高分子モデルに、このループ形成力とコンデンシン間引力を持つコンデンシンのモデルを組み込み(図2)、分子動力学計算を用いてシミュレーションを行うことで、これらのコンデンシンの分子機能が染色体の形成と分離のダイナミクスに与える影響について解析しました。

図3はシミュレーション結果の一例です。最初は、2本のクロマチン繊維が互いに絡まり合って球状に広がっていますが(図3A, B)、時間が経つにつれて徐々に分離するとともに染色体固有の棒状の凝集体を形成する様子を再現していることが分かります(図3A, C, D)。

また、コンデンシンの二つの分子機能の強さをさまざまに変えてシミュレーションを行ったところ、染色体の分離と細長い形状という、一見別々の振る舞いに見える二つの現象の間に次の関係があることが分かりました。①ループ形成力とコンデンシン間引力はともに、染色体中心のクロマチンの密度を高める働きをします。②このようにして作られた高密度のクロマチン領域が生み出す排除体積力(押し合いへし合いの力)が、固く真っすぐな棒状凝集体を作り出すとともに、お互いを排除し合って速やかな分離を可能にします。

つまり染色体の分離と細長い形状は、染色体密度という物理的性質を介してコンデンシンにより制御されているのです。そのため、コンデンシンの分子機能の強さをさまざまに変化させても、図3Eに示すように、染色体の細長さと分離速度は、強い相関をもって変化することが分かりました。

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