植物毒の「現地合成」でがん細胞の増殖阻害に成功 ~副作用をもつ抗がん剤を見直し、新規治療法へ~

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2022-09-29 名古屋大学

国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院創薬科学研究科の横島 聡 教授らの研究グループは、国立大学法人東京工業大学物質理工学院応用化学系の田中 克典 教授(理化学研究所開拓研究本部 主任研究員)らのグループとともに、植物由来の毒性成分として知られるピロリジジンアルカロイドの活性本体を、がん細胞の近傍で合成(現地合成)することで、がん細胞の増殖阻害に成功しました。
ピロリジジンアルカロイドは肝毒性を示すことが知られていますが、本手法を用いることでその毒性を回避することが可能となり、新たながん治療法の開発へとつながることが期待されます。また、本成果は、過去に毒性が問題となり抗がん剤開発が中止された分子であっても、「現地合成」を活用することで、新たながん治療へ応用できる可能性を示しています。
本研究成果は、2022年9月24日付ドイツ化学会誌「Angewandte Chemie International Edition」に掲載されました。
本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)「生命科学・創薬研究支援基盤事業(BINDS)」「先端的バイオ創薬等基盤技術開発事業」および文部科学省 卓越大学院プログラム「トランスフォーマティブ化学生命融合研究大学院プログラム(GTR)」の支援のもとで行われたものです。

【ポイント】

・植物由来の毒性成分であるピロリジジンアルカロイドは、肝臓で代謝されることで活性本体へと変換され、肝毒性を引き起こす。
・ある種のピロリジジンアルカロイドは、かつて抗白血病治療薬としての開発が試みられたが、肝毒性のために開発は中止された。
・金触媒を用いて、ピロリジジンアルカロイドの活性本体へと直接変換可能な化合物(前駆体)を新たに設計し、その合成経路を確立した。
・各種がん細胞に前駆体と金触媒を作用させたところ、がん細胞の増殖阻害が確認された。
・アルブミンに担持させた金触媒も、前駆体を活性本体へと変換することができた。
・アルブミンの表面に複数の糖鎖注1)を導入することで、がん細胞選択的にアルブミンを集積させる技術を応用し、糖鎖が導入されたAlb-Auを用いてがん細胞の増殖阻害活性試験を行ったところ、標的とするがん細胞の顕著な増殖阻害が確認された。

詳しい資料は≫

【用語説明】

注1)糖鎖:
糖が鎖状につながったもの。つながる糖の種類、糖同士のつながり方の違いで、多様な性質が生み出される。

【論文情報】

雑誌名:Angewandte Chemie International Edition
論文タイトル:Anticancer Approach Inspired by the Hepatotoxic Mechanism of Pyrrolizidine Alkaloids with Glycosylated Artificial Metalloenzymes
著者: Michitaka Kurimoto, Tsung-che Chang, Yoshitake Nishiyama, Takehiro Suzuki, Naoshi Dohmae, Katsunori Tanaka, Satoshi Yokoshima
※本学関係教員は下線
DOI: 10.1002/anie.202205541
URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205541

【研究代表者】

大学院創薬科学研究科 横島 聡 教授

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