MAO-Bの異常発現は、関節リウマチ患者における末梢および神経炎症の原因として同定されている Aberrant expression of MAO-B has been identified as the cause of both peripheral and neuroinflammation in rheumatoid arthritis patients
2022-09-29 大韓民国・基礎科学研究院(IBS)
研究チームは、記憶障害の全体的なメカニズムをより理解するために、認知症患者の海馬を探索した。その結果、反応性アストロサイトがモノアミン酸化酵素B(MAO-B)依存性のγ-アミノ酪酸(GABA)を増加的に放出し、それが神経障害につながることを発見した。
チームは、RAの原因となっている炎症性物質の1つであるインターロイキン-1β(IL-1β)が、RA患者の関節組織から分離したMAO-B infibroblast-like synoviocytes細胞(FLSs)の異常な発現を引き起こすことを明らかにした。この細胞では、MAO-BとGABAの両方が異常に発現していることが明らかになった。
研究チームは、MAO-BやMAO-B産物(GABAやH2O2など)の発現が、炎症性因子の発現を上昇させることで関節炎を悪化させる可能性があることを明らかにした。また、一般に炎症が少ない変形性関節症(OA)の組織と比較して、RAの組織ではMAO-BとGABAのレベルが有意に増加していることが観察された。
RA動物モデルで認知機能障害が増加していることも観察された
関節組織と同様に、海馬でもアストロサイトのMAO-B依存性GABAの分泌が異常に増加しており、これがこの認知機能障害の主因であると考えられている。
アストロサイトが炎症に敏感に反応することから、RAの疾患進行の過程でアストロサイトも影響を受け、認知機能障害を引き起こすのではないかと推測された。
研究者たちは、RA動物モデルに「KSD2010」というMAO-B阻害剤をマウスに投与したところ、関節の炎症が減少すると同時に、認知機能が回復することが発見された。
関節の炎症と認知機能の低下には、MAO-Bの異常発現という共通のメカニズムがあることが明らかになった。
以上のことから、関節の炎症と認知機能の低下には、MAO-Bの異常発現という共通のメカニズムが存在することが明らかになった。
<関連情報>
- https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000738/selectBoardArticle.do?nttId=22081&pageIndex=1&searchCnd=&searchWrd=
- https://www.nature.com/articles/s12276-022-00830-z
末梢性および中枢性MAO-Bの阻害による関節リウマチの関節炎症および認知機能障害の改善 Inhibiting peripheral and central MAO-B ameliorates joint inflammation and cognitive impairment in rheumatoid arthritis
Woojin Won,Hyun-Ji Choi,Ji-Young Yoo,Daeun Kim,Tai Young Kim,YeonHa Ju,Ki Duk Park,Hyunbeom Lee,Sang Youn Jung & C. Justin Lee
Experimental & Molecular Medicine Published:18 August 2022
DOI:https://doi.org/10.1038/s12276-022-00830-z
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disorder characterized by chronic inflammation and the destruction of joints and systemic organs. RA is commonly accompanied by neuropsychiatric complications, such as cognitive impairment and depression. However, the role of monoamine oxidase (MAO) and its inhibitors in controlling neurotransmitters associated with these complications in RA have not been clearly identified. Here, we report that peripheral and central MAO-B are highly associated with joint inflammation and cognitive impairment in RA, respectively. Ribonucleic acid (RNA) sequencing and protein expression quantification were used to show that MAO-B and related molecules, such as gamma aminobutyric acid (GABA), were elevated in the inflamed synovium of RA patients. In primary cultured fibroblast-like synoviocytes in the RA synovium, MAO-B expression was significantly increased by tumor necrosis factor (TNF)-α-induced autophagy, which produces putrescine, the polyamine substrate for GABA synthesis. We also observed that MAO-B-mediated aberrant astrocytic production of GABA was augmented by interleukin (IL)-1β and inhibited CA1-hippocampal pyramidal neurons, which are responsible for memory storage, in an animal model of RA. Moreover, a newly developed reversible inhibitor of MAO-B ameliorated joint inflammation by inhibiting cyclooxygenase (Cox)-2. Therefore, MAO-B can be an effective therapeutic target for joint inflammation and cognitive impairment in patients with RA.
