SARS-CoV-2による脳細胞の損傷をオルガノイドで解明 – 治療法の可能性も示唆(Organoids Reveal How SARS-CoV-2 Damages Brain Cells — and a Potential Treatment)

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COVID-19感染症は長期間にわたり神経症状をもたらす可能性がある;新たな研究により、既に承認されている抗ウイルス剤がウイルスの複製を阻害し、障害を受けた神経細胞を救う可能性が示唆される。 COVID-19 infections can result in long-lasting neurological symptoms; new research suggests an already approved anti-viral may inhibit viral replication and rescue impaired neurons

2022-11-03 カリフォルニア大学サンディエゴ校(UCSD)

国際研究チームは、ヒト脳オルガノイドを用いて、COVID-19の原因となるSARS-CoV-2ウイルスが皮質ニューロンに感染し、そのシナプス(脳細胞間の結合、相互のコミュニケーションを可能にする)を特異的に破壊する様子を明らかにした。
すでにC型肝炎の治療薬として承認されている抗ウイルス薬ソホスブビルが、感染脳オルガノイドにおいてSARS-CoV-2の複製を効果的に阻害し、神経細胞の変化を回復させたことも報告されている。
神経障害を含む持続的な症状を特徴とするロングCOVIDの現象は、まだ十分に理解されておらず、特効薬もないのが現状で、今回の研究は、COVID-19の神経症状の一部を説明するのに役立ち、さらに重要なことは、FDA認可の抗ウイルス剤を再利用して、感染した脳細胞を健康に戻し、COVID-19の長期神経学的結果に対処できるかもしれないことを示唆している。
研究チームは、脳オルガノイドをSARS-CoV-2に暴露し、ウイルスの感染と複製を観察したところ、ウイルス感染後7日以内に神経細胞の興奮性シナプスの数が急速に減少していることに気づいた。興奮性シナプスは神経細胞の発火活動電位を増加させ、抑制性シナプスはその電位を減少させる。
しかし、感染したオルガノイドをソホスブビルで処理すると、ウイルスの複製が阻害され、観察された神経障害は回復または消失した。この研究成果は、ソホスブビルが治療薬になりうることを示唆した以前の計算モデルや、ソホスブビルがジカウイルスに感染した神経細胞を効果的に保護・救済したことを示したMuotriらの以前の研究結果を反映したものである。

<関連情報>

SARS-CoV-2がヒト脳オルガノイドに感染し、細胞死とシナプスの消失を引き起こすが、Sofosbuvirによる治療で回復することが判明 SARS-CoV-2 infects human brain organoids causing cell death and loss of synapses that can be rescued by treatment with Sofosbuvir

Pinar Mesci,Janaina S. de Souza,Laura Martin-Sancho,Angela Macia,Aurian Saleh,Xin Yin,Cedric Snethlage,Jason W. Adams,Simoni H. Avansini,Roberto H. Herai,Angels Almenar-Queralt,Yuan Pu,Ryan A. Szeto,Gabriela Goldberg,Patrick T. Bruck,Fabio Papes,Sumit K. Chanda,Alysson R. Muotri
PLOS Biology
  Published: November 3, 2022
DOI:https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001845

Abstract

The Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causative agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19), which was rapidly declared a pandemic by the World Health Organization (WHO). Early clinical symptomatology focused mainly on respiratory illnesses. However, a variety of neurological manifestations in both adults and newborns are now well-documented. To experimentally determine whether SARS-CoV-2 could replicate in and affect human brain cells, we infected iPSC-derived human brain organoids. Here, we show that SARS-CoV-2 can productively replicate and promote death of neural cells, including cortical neurons. This phenotype was accompanied by loss of excitatory synapses in neurons. Notably, we found that the U.S. Food and Drug Administration (FDA)-approved antiviral Sofosbuvir was able to inhibit SARS-CoV-2 replication and rescued these neuronal alterations in infected brain organoids. Given the urgent need for readily available antivirals, these results provide a cellular basis supporting repurposed antivirals as a strategic treatment to alleviate neurocytological defects that may underlie COVID-19- related neurological symptoms.

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