腸内細菌はどのようにして免疫系を回避するのか(How gut bacteria evade the immune system)

マックス・プランク生物学研究所の研究者らは、良性の腸内細菌がどのようにして免疫系を回避しているのかという長年の疑問に取り組み、その解決に成功しました。また、免疫受容体が細菌の運動タンパク質であるフラジェリンとどのように相互作用しているかについても、これまでの理解を覆す結果となりました。研究チームは、ヒトの腸内に存在する「サイレント・フラジェリン」と呼ばれる新しいタイプのフラジェリンを同定し、このフラジェリンは、炎症反応を引き起こすことなく免疫受容体Toll様受容体5と結合することを明らかにした。今回の発見は、免疫系が有益な微生物を許容しつつ、病原体には反応し続けるメカニズムを明らかにするものです。

人間の腸内は、良性のバクテリア、有益なバクテリア、そして時には有害なバクテリアの生息地である。これらの病原体を撃退するために、免疫系はまず、さまざまな受容体を介して微生物産物の存在を認識する。そのひとつがToll様受容体5(TLR5)で、細菌が泳ぐために使う細菌べん毛を構成するタンパク質であるフラジェリンと結合します。フラジェリンと結合したTLR5は、炎症性の免疫反応を誘導する。しかし、フラジェリンを産生する腸内細菌は病原体だけでなく、無害な善玉菌も同様にフラジェリンを産生する。そこで、これらの善玉菌はどのようにして免疫反応を回避しているのか、という疑問が生じる。しかし、これまでの研究から、宿主であるヒトに無害ないわゆる常在菌は、結合部位がそのままのフラジェリンを産生することが明らかになっている。
このたび、マックス・プランク生物学研究所(チュービンゲン)の研究者を中心とする国際研究チームが、その説明に成功した。研究チームは、116種類のフラジェリンについて、TLR5の活性化と結合の有無を調べたところ、約半数がこれまで報告されてきたフラジェリンとは異なるものであることを発見した。これらのフラジェリンは、病原体由来のフラジェリンと同様にTLR5と強い結合を示したが、炎症反応を引き起こすことができなかったのである。このため、研究チームはこの新しいフラジェリン変種を「サイレントフラジェリン」と名付けた。 これまでは、フラジェリンがTLR5に結合するだけで炎症反応が起きると考えられていた。今回、常在菌が免疫反応を起こさずにTLR5と結合するフラジェリンを産生することがわかったことで、TLR5がどのようにしてオンになるのかというこれまでの理解に疑問が投げかけられた。

異なる相互作用の仕方
「バクテリアフラジェリンは、少なくとも3種類の異なる方法でTLR5と相互作用することが分かっています:結合して免疫反応を引き起こす方法、結合しても免疫反応を引き起こさない方法、結合しないことで回避する方法です。「TLR5受容体の応答がいかに調整可能であるかは、驚くべきことです」と、彼女は付け加えている。
その後のメタゲノム解析により、サイレントフラジェリンはヒトの腸内に非常に多く存在することが明らかになった。したがって、「これまで認識されていなかったが、生理学的に適切なTLR5結合タンパク質の相当な集団」であることが、この研究の筆頭著者であるサラ・クラーセン(Sara Clasen)により示された。TLR5は、多くの腸関連疾患に関与していますが、がんや神経障害など、他の疾患にも関与しています。今回の研究成果は、TLR5活性化のメカニズムに深い洞察を与えるものであり、したがって、TLR5に関連する疾患の理解を深めるのに役立つと思われます。