2023-12-11 ワシントン大学セントルイス校
◆彼女が他の家族と異なり、希少なAPOE遺伝子のバリアントである「クリストチャーチ変異」を2つもっていたことが、認知症の進行においてアミロイドβタンパクが蓄積する初期段階と、別のタンパクであるタウが蓄積し認知機能が低下する後期段階の関連性を断ち切っていたことが、ワシントン大学医学部の研究者らによって示されました。これにより、アルツハイマー病の予防に新しいアプローチが提案され、既にアルツハイマー病の進行路上にある人々をその進行から守る手段が見つかるかもしれないとされています。
<関連情報>
- https://source.wustl.edu/2023/12/clues-to-preventing-alzheimers-come-from-patient-who-despite-genetics-evaded-disease/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867423013156?via%3Dihub
APOE3chはミクログリアの反応を変化させ、Aβ誘発タウの播種と拡散を抑制する APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread
Yun Chen, Sihui Song, Samira Parhizkar, Jennifer Lord, Yiyang Zhu, Michael R. Strickland, Chanung Wang, Jiyu Park, G. Travis Tabor, Hong Jiang, Kevin Li, Albert A. Davis, Carla M. Yuede, Marco Colonna, Jason D. Ulrich, David M. Holtzman
Cell Published: December 11, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.029
Summary
A recent case report described an individual who was a homozygous carrier of the APOE3 Christchurch (APOE3ch) mutation and resistant to autosomal dominant Alzheimer’s Disease (AD) caused by a PSEN1-E280A mutation. Whether APOE3ch contributed to the protective effect remains unclear. We generated a humanized APOE3ch knock-in mouse and crossed it to an amyloid-β (Aβ) plaque-depositing model. We injected AD-tau brain extract to investigate tau seeding and spreading in the presence or absence of amyloid. Similar to the case report, APOE3ch expression resulted in peripheral dyslipidemia and a marked reduction in plaque-associated tau pathology. Additionally, we observed decreased amyloid response and enhanced microglial response around plaques. We also demonstrate increased myeloid cell phagocytosis and degradation of tau aggregates linked to weaker APOE3ch binding to heparin sulfate proteoglycans. APOE3ch influences the microglial response to Aβ plaques, which suppresses Aβ-induced tau seeding and spreading. The results reveal new possibilities to target Aβ-induced tauopathy.
Graphical abstract
