脳卒中の遺伝学:独立したHTRA1メカニズムがリスクを高める(Stroke genetics: independent HTRA1 mechanisms increase risk)

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2024-05-21 ミュンヘン大学(LMU)

心血管疾患(脳卒中や冠動脈疾患を含む)は世界的な主要な死因の一つです。従来のリスク要因には年齢、生活習慣、既往症が含まれますが、遺伝的要因も重要です。LMU教授マーティン・ディシャンス率いる研究チームは、遺伝情報がターゲット治療のための薬剤候補を発見するのに役立つことを示しました。最新の研究では、プロテアーゼをコードするHTRA1遺伝子に焦点を当て、異なるHTRA1変異が心血管リスクに与える影響を調査しました。希少な変異は酵素活性を低下させ、一般的な変異は酵素濃度を減少させます。これらのメカニズムは独立しており、将来の治療戦略に影響を与えると結論付けられました。

<関連情報>

遺伝学的に推定されたHTRA1プロテアーゼ活性と循環レベルは、虚血性脳卒中と冠動脈疾患のリスクを独立に予測する Genetically proxied HTRA1 protease activity and circulating levels independently predict risk of ischemic stroke and coronary artery disease

Rainer Malik,Nathalie Beaufort,Jiang Li,Koki Tanaka,Marios K. Georgakis,Yunye He,Masaru Koido,Chikashi Terao,BioBank Japan,Christopher D. Anderson,Yoichiro Kamatani,Ramin Zand & Martin Dichgans
Nature Cardiovascular Research  Published:20 May 2024
DOI:https://doi.org/10.1038/s44161-024-00475-3

脳卒中の遺伝学:独立したHTRA1メカニズムがリスクを高める(Stroke genetics: independent HTRA1 mechanisms increase risk)

Abstract

Genetic variants in HTRA1 are associated with stroke risk. However, the mechanisms mediating this remain largely unknown, as does the full spectrum of phenotypes associated with genetic variation in HTRA1. Here we show that rare HTRA1 variants are linked to ischemic stroke in the UK Biobank and BioBank Japan. Integrating data from biochemical experiments, we next show that variants causing loss of protease function associated with ischemic stroke, coronary artery disease and skeletal traits in the UK Biobank and MyCode cohorts. Moreover, a common variant modulating circulating HTRA1 mRNA and protein levels enhances the risk of ischemic stroke and coronary artery disease while lowering the risk of migraine and macular dystrophy in genome-wide association study, UK Biobank, MyCode and BioBank Japan data. We found no interaction between proxied HTRA1 activity and levels. Our findings demonstrate the role of HTRA1 for cardiovascular diseases and identify two mechanisms as potential targets for therapeutic interventions.

医療・健康
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