2025-03-17 京都大学
京都大学大学院医学研究科の岩田想教授らの研究グループは、振動分光法を用いて、心拍数の調節に関与するムスカリン性アセチルコリン受容体(M₂R)が内因性アゴニストであるアセチルコリンによって活性化される仕組みを解明しました。 本研究では、M₂Rのリガンド結合部位を構成するアミノ酸の1つであるアスパラギン残基(Asn404)とアセチルコリンの間の精密な相互作用が、M₂Rの活性化に極めて重要であることを突き止めました。また、Asn404とアセチルコリンの相互作用を支える水分子が、柔軟かつ精密な水素結合ネットワークを形成し、膜貫通ヘリックス6(TM6)の構造変化を引き起こすことを発見しました。さらに、アセチルコリン分子の特定部位を化学修飾してこの水素結合ネットワークを破壊すると、M₂Rを正常に活性化できないことを確認しました。これらの結果から、Asn404はアセチルコリンの結合を感知し、M₂Rの活性化を誘導する鍵となる重要な残基であることが示されました。この研究成果は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の活性化メカニズムの全貌解明に向けた新たな道を拓くだけでなく、次世代の薬剤設計における革新的な指針となる可能性があります。本研究成果は、2025年3月14日に、国際学術誌「Journal of the American Chemical Society」に掲載されました。
ムスカリン受容体にアセチルコリンが結合する過程の赤外分光法による観測イメージ
<関連情報>
