乳酸代謝を標的とした新規肝がん免疫治療戦略~ACVR2A低発現が免疫抑制環境を形成する仕組みとMCT4阻害による治療の可能性~

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2025-03-26 東京科学大学

東京科学大学大学院医歯学総合研究科の研究チームは、非ウイルス性肝がんにおける免疫抑制環境の形成メカニズムを解明し、新たな治療戦略を提案しました。具体的には、アクチビンA受容体2A(ACVR2A)の発現低下が解糖系酵素LDHAや乳酸トランスポーターMCT4の発現を増加させ、乳酸産生と分泌を促進することで、制御性T細胞(Treg細胞)の浸潤を引き起こし、抗PD-1抗体療法への抵抗性を高めることを明らかにしました。さらに、MCT4阻害剤と抗PD-1抗体の併用により、腫瘍内の乳酸濃度が低下し、Treg細胞の浸潤が抑制され、免疫療法の効果が増強されることが示されました。この成果は、乳酸代謝を標的とした新たな肝がん免疫治療の可能性を示唆しています。

<関連情報>

ACVR2Aの減弱は、肝細胞癌における制御性T細胞を惹きつける乳酸産生および解糖亢進状態に影響を与える ACVR2A attenuation impacts lactate production and hyperglycolytic conditions attracting regulatory T cells in hepatocellular carcinoma

Koya Yasukawa ∙ Shu Shimada ∙ Yoshimitsu Akiyama∙ … ∙ Yuji Soejima ∙ Minoru Tanabe ∙ Shinji Tanaka
Cell Reports Medicine  Published:March 25, 2025
DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102038

Graphical abstract

乳酸代謝を標的とした新規肝がん免疫治療戦略~ACVR2A低発現が免疫抑制環境を形成する仕組みとMCT4阻害による治療の可能性~

Highlights

  • ACVR2A inactivation increases LDHA and MCT4 expression, promoting lactate secretion
  • Lactate recruits Foxp-3+ Treg cells, which evade CD8+ T cells and resist PD-1 blockade
  • MCT4 inhibition reversed the sensitivity to immunotherapy

Summary

Although ACVR2A mutations are prevalent in non-viral hepatocellular carcinomas (HCCs), the underlying mechanism remains unelucidated. Our molecular investigation reveals that ACVR2A impairment induces hyperglycolysis through the inactivation of the SMAD signaling pathway. Using syngeneic transplantation models and human clinical samples, we clarify that ACVR2A-deficient HCC cells produce and secrete lactate via the upregulation of lactate dehydrogenase A (LDHA) and monocarboxylate transporter 4 (MCT4) expression levels, which promotes regulatory T (Treg) cell accumulation and then acquires resistance to immune checkpoint inhibitors. Remarkably, genetic knockdown and pharmacological inhibition of MCT4 ameliorate the high-lactate milieu in ACVR2A-deficient HCC, resulting in the suppression of intratumoral Treg cell recruitment and the restoration of the sensitivity to PD-1 blockade. These findings furnish compelling evidence that lactate attenuates anti-tumor immunity and that therapeutics targeting this pathway present a promising strategy for mitigating immunotherapy resistance in ACVR2A-deficient HCC.

医療・健康
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