T細胞受容体シグナル伝達を細胞骨格アクチンが促進する機能を解明

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感染防御・自己免疫疾患・白血病の中心的細胞の活性化メカニズム解析

2020-01-06 京都大学

成宮周 名誉教授(医学研究科特任教授)、タムケオ・ディーン 医学研究科特定准教授、桂義親 同博士課程学生らの研究グループは、T細胞受容体刺激によるシグナル伝達において、重要なシグナル分子であるタンパク質Zap70による基質LATへのシグナル伝達に、フォルミン(formin)タンパク質ファミリーによって重合されるアクチンが不可欠であることを発見しました。

高解像度イメージングを用いた解析により、このアクチンはT細胞刺激によってダイナミックに重合・脱重合し、シグナル分子の空間的な配置を制限することで情報伝達を促進することを見出しました。さらにforminファミリーの中でもmDia1とmDia3が特に重要な働きをすることも明らかになりました。

これらの結果は感染症や自己免疫疾患等、T細胞の関連する多くの疾患に対する新たなアプローチでの創薬に繋がる可能性を提示しています。

本研究成果は、2020年1月2日に、国際学術誌「Science Advances」のオンライン版に掲載されました。

図:本研究の概要図

書誌情報

【DOI】 https://doi.org/10.1126/sciadv.aay2432

【KURENAIアクセスURL】 http://hdl.handle.net/2433/245246

D. Thumkeo, Y. Katsura, Y. Nishimura, P. Kanchanawong, K. Tohyama, T. Ishizaki, S. Kitajima, C. Takahashi, T. Hirata, N. Watanabe, M. F. Krummel and S. Narumiya (2020). mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. Science Advances, 6(1):eaay24

詳しい研究内容について

T 細胞受容体シグナル伝達を細胞骨格アクチンが促進する機能を解明
—感染防御・自己免疫疾患・白血病の中心的細胞の活性化メカニズム解析—

概要
京都大学大学院医学研究科創薬医学講座の成宮周 特任教授、タムケオ・ディーン 同特定准教授、及び桂義親 同博士課程学生らの研究グループは、T 細胞受容体刺激によるシグナル伝達において、重要なシグナル分子であるタンパク質 Zap70 による基質 LAT へのシグナル伝達に、フォルミン(formin)タンパク質ファミリーによって重合されるアクチンが不可欠であることを発見しました。高解像度イメージングを用いた解析により、このアクチンは T 細胞刺激によってダイナミックに重合・ 脱重合し、シグナル分子の空間的な配置を制限することで情報伝達を促進することを見出しました。さらに formin ファミリーの中でも mDia1 と mDia3 が特に重要な働きをすることも明らかになりました。これらの結果は感染症や自己免疫疾患等、T 細胞の関連する多くの疾患に対する新たなアプローチでの創薬に繋がる可能性を提示しています。
本研究成果は、2020 年 1 月 2 日に米国の科学雑誌 Science Advances」のオンライン版に掲載されました。

1.背景
免疫において中心的な役割を持つ T 細胞は、その表面に T 細胞受容体 (TCR) を発現しています。T 細胞が TCR を介して病原体やウイルス等の情報( 抗原)を認識することで、サイトカイン( 細胞から分泌されて生体の様々な生理活動に作用するタンパク質)の産生や細胞増殖といった活性化や分化が引き起こされ、感染細胞の殺傷や抗体の産生など一連の免疫応答の引き金になります。この過程には、TCR の活性化による種々のタンパク質のリン酸化とそれに伴うシグナル複合体形成が非常に重要な働きをしていることが知られています (TCR シグナル伝達) 。その中でも最も重要なタンパク質として Zap70 と、その基質である LAT が存在しています。しかし、Zap70 による LAT のリン酸化がどのように制御されているのかは多くの議論がなされており、未だに明らかになっていません。また、TCR シグナル伝達には細胞骨格であるアクチンが不可欠であるということは分かっていますが、アクチンが具体的にどのような機能によってシグナル伝達に関与しているのは不明でした。そこで我々はアクチンと Zap70 によるシグナル伝達の関係性を明らかにするため、アクチンを核化・重合するタンパク質ファミリーのフォルミン(formin)に着目し、研究を行いました。

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