抗がん剤の効果を飛躍的に高めるタンパク質SLFN11の新機能を発見

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2020-03-25 慶應義塾大学,日本医療研究開発機構

慶應義塾大学先端生命科学研究所(山形県鶴岡市、冨田勝所長)の村井純子特任准教授らのグループは、米国国立衛生研究所(NIH)との共同研究で、抗がん剤の効果を飛躍的に高めるタンパク質SLFN11の新たな機能を発見しました。SLFN11は、50年来がん治療薬として使用されている白金製剤や、日本で卵巣がんに対して最近承認されたPARP阻害剤の抗がん効果を飛躍的に高めるタンパク質として注目を浴びています。本研究では、SLFN11が抗がん剤の投与下で、クロマチンの構造を変化させ、最初期遺伝子(immediate early genes)と呼ばれる、ストレス応答や免疫反応に関わる遺伝子群の発現を高めることを発見しました。本研究は、2020年3月25日(日本時間)に米国科学誌『Cell Reports』のオンライン速報版に掲載されました。

研究の背景

SLFN11(Schlafen 11, シュラーフェンイレブン)※1は、50年来がん治療薬として使用されている白金製剤※2や、日本で卵巣がんに対して最近承認されたPARP阻害剤※3の抗がん効果を飛躍的に高めるタンパク質として、近年注目を浴びています。患者由来のがん細胞株の半数でSLFN11が多く発現していることから、抗がん剤の効果を予測するためのバイオマーカーになるのではと、研究が進められています。並行して、SLFN11が抗がん剤の効果を高めるメカニズムについて、世界中で研究が進められています。

研究内容の詳細

増殖している細胞に白金製剤やPARP阻害剤(以下、単に抗がん剤)を投与すると、DNAの複製に異常を来します。がん細胞は正常細胞に比べて細胞増殖が盛んなため、抗がん剤によってDNA複製の異常が蓄積し、死にやすくなります(抗がん作用)。村井特任准教授らは、抗がん剤を投与すると、SLFN11がクロマチン(DNAとタンパク質の複合体)に結合し、DNA複製を永続的に停止させて、抗がん効果を高めることを報告していました。クロマチンには元々緩んでいる場所(オープンクロマチン)と縮んでいる場所(クローズドクロマチン)があり、遺伝子の発現が活発な領域はクロマチンが緩んでいます。本研究では、SLFN11が抗がん剤の投与下において、緩んでいるクロマチンを更に緩ませることを発見しました(図1)。クロマチンが緩むと同時に、最初期遺伝子(immediate early genes)※4と呼ばれる、ストレス応答や免疫反応に関わる遺伝子群の発現が数倍から数十倍に高まることも発見しました(図2)。これまで最初期遺伝子は、外部刺激を加えてから1時間以内に発現上昇のピークを迎えることが知られていましたが、今回発見したSLFN11が介在する経路では、数時間かけてクロマチンの緩みと並行して起こるため、従来の刺激応答とは異なると考えられます。SLFN11に点変異※5を入れると、クロマチンの緩みや最初期遺伝子群の活性化が起こらなくなり、抗がん剤の効果を増強する作用も打ち消されるため、これらの現象はすべてSLFN11の作用によって引き起こされていると言えます。本研究により、抗がん剤の効果を飛躍的に高めるSLFN11が、抗がん剤の投与下で起こす生命現象の一端が明らかになりました。本研究は、2020年3月25日(日本時間)に米国科学誌『Cell Reports』のオンライン速報版に掲載されました。

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