オートファジーが一次繊毛形成を促進するメカニズム

2021-06-03

2021-06-02 東京大学,科学技術振興機構

ポイント

細胞の分化や正常な胚発生などをつかさどる一次繊毛の形成には、その抑制因子（ＭＹＨ９）がオートファジーによって分解されることが重要であることを発見しました。
ＭＹＨ９が分解されないと、正常な繊毛が形成されず、腎臓の尿細管細胞が腫大することを発見しました。
オートファジーによる繊毛形成制御は陸上脊椎動物に固有なので、この機構が腎臓の陸上生活への適応に重要であった可能性が考えられます。

繊毛は、細胞表面から突出した細胞小器官で原生動物からヒトに至るまで真核生物に広く保存された細胞小器官です。そのうち一次繊毛は非運動性で、細胞外の環境を感知して細胞内に伝えるアンテナとして働き、胚発生、細胞分化、臓器形成などにおいて重要です。一次繊毛が形成されるときには、細胞内のダイナミックな変化を伴いますが、その詳細な仕組みは解明されていませんでした。今回、東京大学大学院医学系研究科の水島昇　教授らの研究グループは、マクロオートファジー（以後、オートファジー）が一次繊毛の形成を促進していることを明らかにしました。

オートファジーとは、オートファゴソームが細胞質の一部を取り囲み、リソソーム（多種類の分解酵素を含む細胞小器官）と融合することで中身を分解する細胞内分解システムです。オートファジーによる分解は主に非選択的（ランダム）ですが、傷ついた細胞小器官、変性たんぱく質、細胞内の病原体などを選択的に分解することもできます。今回同グループは、オートファゴソームに結合するたんぱく質を網羅的に検索して、繊毛機能に関連することが示唆されていたＮＥＫ９を同定しました。さらに、ＮＥＫ９は、一次繊毛形成の抑制因子であるＭＹＨ９と結合して、ＭＹＨ９をオートファジー分解に導くアダプターとして機能することを見いだしました。ＮＥＫ９がオートファゴソームに結合できないようにした細胞を作製したところ、ＭＹＨ９は分解されず、一次繊毛の形成が顕著に抑制されました。また、同様の変異を導入したマウスでは、腎臓の近位尿細管細胞の一次繊毛形成が阻害され、細胞が腫大しました。以上のことから、ＮＥＫ９を介したオートファジーによるＭＹＨ９の選択的分解は一次繊毛の形成に重要であると考えられました。

オートファジーによる繊毛形成制御は哺乳類などの陸上脊椎動物だけに見られるので、この機構が腎臓の陸上生活への適応に重要であった可能性が考えられます。また、本研究成果は、オートファジーの生理的意義や、繊毛形成の異常を伴う疾患の理解につながると考えられます。

本研究は、東京大学大学院医学系研究科機能生物学専攻システムズ薬理学教室の上田泰己　教授、大出晃士　講師、量子科学技術研究開発機構放射線医学総合研究所生物研究推進室の塚本智史　主幹研究員との共同研究として行われました。

本研究成果は、科学誌「ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」に（英国夏時間２０２１年６月２日）にオンライン掲載されます。

本研究は、科学技術振興機構（ＪＳＴ）戦略的創造研究推進事業総括実施型研究（ＥＲＡＴＯ）「水島細胞内分解ダイナミクスプロジェクト」（研究総括：水島昇）の一環で行われました。

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