新しいアプローチで3つのミトコンドリア病の遺伝的ルーツを特定(Genetic roots of three mitochondrial diseases ID’d via new approach)

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研究により20の手がかりが得られ、それを追求するためのプラットフォームが提供される Study yields 20 other clues, provides platform to pursue them

2022-05-25 ワシントン大学セントルイス

セントルイスのワシントン大学医学部とウィスコンシン大学マディソン校の研究者らは、機能不明のミトコンドリアタンパク質数十個を体系的に分析し、その多くについて機能を示唆した。これらのデータを出発点として、彼らは3つのミトコンドリア病の遺伝的原因を特定し、さらに20の可能性を提案し、さらなる調査を行うことにした。この研究成果は5月25日付の英科学誌『Nature』に掲載され、ミトコンドリアの数百個のタンパク質がどのように連携して発電やその他の機能を果たしているかを理解することが、こうした疾患の診断や治療のより良い方法を見出す上で有望であることが示された。

<関連情報>

ディープマルチオミクスプロファイリングによるミトコンドリアタンパク質の機能解明 Defining mitochondrial protein functions through deep multiomic profiling

Jarred W. Rensvold,Evgenia Shishkova,Yuriy Sverchkov,Ian J. Miller,Arda Cetinkaya,Angela Pyle,Mateusz Manicki,Dain R. Brademan,Yasemin Alanay,Julian Raiman,Adam Jochem,Paul D. Hutchins,Sean R. Peters,Vanessa Linke,Katherine A. Overmyer,Austin Z. Salome,Alexander S. Hebert,Catherine E. Vincent,Nicholas W. Kwiecien,Matthew J. P. Rush,Michael S. Westphall,Mark Craven,Nurten A. Akarsu,Robert W. Taylor,Joshua J. Coon & David J. Pagliarini
Nature  Published:25 May 2022
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-022-04765-3

新しいアプローチで3つのミトコンドリア病の遺伝的ルーツを特定(Genetic roots of three mitochondrial diseases ID’d via new approach)

Abstract

Mitochondria are epicentres of eukaryotic metabolism and bioenergetics. Pioneering efforts in recent decades have established the core protein componentry of these organelles1 and have linked their dysfunction to more than 150 distinct disorders2,3. Still, hundreds of mitochondrial proteins lack clear functions4, and the underlying genetic basis for approximately 40% of mitochondrial disorders remains unresolved5. Here, to establish a more complete functional compendium of human mitochondrial proteins, we profiled more than 200 CRISPR-mediated HAP1 cell knockout lines using mass spectrometry-based multiomics analyses. This effort generated approximately 8.3 million distinct biomolecule measurements, providing a deep survey of the cellular responses to mitochondrial perturbations and laying a foundation for mechanistic investigations into protein function. Guided by these data, we discovered that PIGY upstream open reading frame (PYURF) is an S-adenosylmethionine-dependent methyltransferase chaperone that supports both complex I assembly and coenzyme Q biosynthesis and is disrupted in a previously unresolved multisystemic mitochondrial disorder. We further linked the putative zinc transporter SLC30A9 to mitochondrial ribosomes and OxPhos integrity and established RAB5IF as the second gene harbouring pathogenic variants that cause cerebrofaciothoracic dysplasia. Our data, which can be explored through the interactive online MITOMICS.app resource, suggest biological roles for many other orphan mitochondrial proteins that still lack robust functional characterization and define a rich cell signature of mitochondrial dysfunction that can support the genetic diagnosis of mitochondrial diseases.

細胞遺伝子工学
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