光照射とfMRIでサルの脳内ネットワークを明らかに 〜霊長類におけるオプトfMRI技術に進展〜

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2022-06-22 生理学研究所

内容

脳全体の活動を同時に計測する手法として機能的磁気共鳴画像法(fMRI)が広く用いられていますが、近年、神経細胞の活動を光で制御するオプトジェネティクス(注1)とfMRIを組み合わせた新しい脳機能解析技術がげっ歯類の研究で活用されるようになり、脳神経ネットワークの理解に新しい展開がもたらされています。一方、この技術は、ヒトに近いサルなど霊長類に対しては困難とされ、この10年間成功例が報告されていませんでした。今回、自然科学研究機構生理学研究所の郷田助教、南部教授、定藤教授らの研究チームは、効率的なオプトジェネティクスと超高磁場7テスラMRIとを組み合わせ、サルの大脳皮質運動野を光で活性化したときの脳全体の活動を可視化することに成功しました。本研究結果はCerebral Cortex Communications 誌に掲載されました。

機能的磁気共鳴画像法(fMRI)は、脳全体の活動を同時に計測することができる手法で、ヒトや動物の脳を調べる研究に広く用いられています。一方で、特定の光を照射することによって神経細胞の活動を人為的に制御できる、オプトジェネティクスと呼ばれる技術も発達しています。近年、fMRIをオプトジェネティクスと組み合わせた新しい脳解析技術(オプトfMRI)がマウスやラットの研究で用いられるようになり、脳の中の特定の神経集団の活動を光で制御して、その活動が伝わる脳のネットワークなどを明らかにすることが可能になりました。光刺激は電気刺激とは異なり電磁気ノイズを出さないため、高磁場を使うfMRIとは相性が良い方法です。この技術をヒトに近い脳を持つサルなどの霊長類に適用する試みもなされてきましたが、脳が大きいこと、透明度が低いこと、光受容体の発現が低いなどのせいか、成功例は非常に少なく、技術的に実現困難だとする説も唱えられてきました。

これまで、自然科学研究機構生理学研究所の南部教授らの研究チームは、オプトジェネティクスを用いた研究に取り組んでおり、2020年には、オプトジェネティクスのための効率的なウイルスベクター(注2)、目的部位への正確なウイルスベクターの注入法、効率的な光照射方法などを開発し、これを用いてサルの大脳皮質運動野を光で活性化することにより、手の運動を引き起こすことに成功しています
(神経細胞を光によって操作し、サルの手を動かすことに成功参照)。

研究内容

今回、南部教授らの研究チームと、fMRIを専門とする同研究所の定藤教授らの研究チームとが共同して、オプトジェネティクスと超高磁場7テスラMRIを組み合わせ、サルの大脳皮質運動野を光で活性化した時の脳全体の活動を可視化することを試みました。
麻酔によって安静にしたサルの大脳皮質運動野をオプトジェネティクスによって光で活性化し、そのときの脳活動を高感度fMRIで計測したところ、大脳皮質運動野に加えて小脳の一部に強い活動があらわれることがわかりました(図1)。小脳は身体の運動において重要な働きをする脳の部位の一つです。小脳は大脳と直接には繋がっていないことが知られていますが、今回の結果は、大脳皮質運動野と小脳の特定の部位の間に強い機能的な繋がりがあることを示しています。また、大脳皮質運動野の中でも手・脚などの運動に関わる部位をそれぞれ光で活性化すると、小脳においてもそれぞれ異なる部位が活動しました(図2)。このことは、小脳に、大脳皮質運動野と繋がった手・脚などの身体部位の「地図」があることを明確に示しています。この「地図」は、過去のサルの神経連絡を調べた解剖学的研究や運動時の神経活動を調べた研究、ヒトの運動時の脳血流変化を調べたfMRI研究で報告されている身体の「地図」ともよく対応していました。
本研究の成果は霊長類を対象としたオプトジェネテイクスとfMRIの組み合わせ技術であるオプトfMRIを大幅に進展させるものであり、サルなどの霊長類から得られた知見と、ヒトについての知見との橋渡しに貢献するものと期待されます。南部教授は「今回の私たちの成果は将来的に脳深部刺激療法(注3)などのヒトの病気治療への応用に繋がる可能性があります。」と話しています。

用語解説

注1)オプトジェネティクス:特定の細胞群や神経経路のみに光で活性化する物質を発現させることにより、光照射のオン/オフによって細胞の活動を制御(興奮や抑制)する技術。
注2)ウイルスベクター:遺伝子の運び屋。遺伝子を細胞に導入するという、ウイルスが本来持っている性質を利用する。このうちアデノ随伴ウイルスベクターは病原性もなく安全とされており、ヒトの遺伝子治療にも用いられている。
注3)脳深部刺激療法:パーキンソン病などの運動異常症の患者に対して、脳の深部に刺激電極を埋め込み連続的に電気刺激を加えることにより、症状を改善する脳外科的治療法。

助成金

本研究は、AMED「戦略的国際脳科学研究推進プログラム(国際脳)」、革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明(革新脳)、CREST「オプトバイオ」(光の特性を活用した生命機能の時空間制御技術の開発と応用)文部科学省科学研究費補助金(新学術領域研究「オシロロジー」「適応回路シフト」、基盤研究、国際共同研究加速基金)の補助を受けて行われました。

今回の発見

1.光照射によって特定の神経細胞の活動を制御した時のサルの脳全体の活動をfMRIで可視化することに成功しました。
2.大脳皮質運動野を光で活性化すると小脳に強い活動が観察され、両部位の間に強い機能的繋がりがあることが確認されました。
3.大脳皮質運動野の手や脚の運動に関わる部位をそれぞれ活性化することにより、大脳皮質運動野の情報を受ける身体の「地図」が小脳にあることが確認されました。

図1 大脳皮質運動野を光刺激したときの大脳皮質と小脳の活動

ウィルスベクター(注2)を注入した大脳皮質運動野(左矢印)に光を照射して活性化すると、その部位に加えて、小脳の複数の位置に強い活動(右矢印)がみられました。

図2 大脳皮質と小脳における身体の「地図」

(左)大脳皮質左半球の表面上に示した運動野(光刺激部位)の活動。黄、赤、青はそれぞれ上肢遠位部(手首・指)、上肢近位部(肩・上腕)、下肢の運動に関わる部位を刺激したときの活動をあらわしています。橙は上肢遠位・近位の重なりをあらわします。(右)大脳皮質運動野のそれぞれの部位を光刺激したときの小脳の活動。刺激部位に対応して活動部位が異なります。

この研究の社会的意義

脳のどことどことが繋がっているのかネットワークを明らかにすることは、脳研究の基本です。従来の方法では、脳の一部を活性化させ、他の脳領域を順に調べていく必要がありました。今回のオプトfMRI方法を用いれば、光で活性化した時の脳全体の活動を可視化することができ、研究が大いに進展することが期待できます。またオプトジェネティクスが霊長類で実用化され、その影響を全脳で調べることができることにより、脳深部刺激療法などの病気治療への応用に期待できます

論文情報

Cerebro-cerebellar interactions in non-human primates examined by optogenetic functional magnetic resonance imaging.
Naokazu Goda, Taku Hasegawa, Daisuke Koketsu, Satomi Chiken, Satomi Kikuta, Hiromi Sano, Kenta Kobayashi, Atsushi Nambu, Norihiro Sadato, Masaki Fukunaga
Cerebral Cortex Communications. tgac022 (原稿公表日2022年 5月25日)

お問い合わせ

<研究について>
自然科学研究機構 生理学研究所
心理生理学研究部門 助教 郷田直一(ゴウダナオカズ)
心理生理学研究部門 教授 定藤規弘 (サダトウノリヒロ)
生体システム研究部門 教授 南部篤 (ナンブアツシ)

<広報に関すること>
自然科学研究機構 生理学研究所 研究力強化戦略室

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