糖尿病を引き起こす肥満の誘因が研究で明らかに(Study reveals obesity-related trigger that can lead to diabetes)

ad
ad

インスリンレベルが高い人の多くは、脂肪酸処理の鍵となる酵素にも欠陥がある。 Many with elevated insulin levels also have defects in an enzyme key to fatty acid processing

2023-01-11 ワシントン大学セントルイス

・セントルイスのワシントン大学医学部で行われた新しい研究は、過剰な体重がどのように糖尿病の原因となるかを説明するのに役立ち、糖尿病のリスクがある人々の一部を予防したり遅らせたりするための目標を研究者に提供する可能性がある。この研究結果は、糖尿病リスクの初期マーカーであるインスリンレベルが高い人の多くが、食事から摂取する重要な脂肪酸の処理に重要な酵素にも欠陥があることを示唆しています。この研究結果は、1月11日発行のCell Metabolism誌に掲載されました。
・「米国では、3000万人から4000万人が2型糖尿病を患っており、さらに9000万人から1億人が将来2型糖尿病を発症する可能性のある危険因子を持っています」と、医学部内分泌・代謝・脂質研究部門の責任者である主任研究員のクレイ・F・セメンコビッチ医学博士は述べています。「糖尿病リスクのある人の多くは、インスリン抵抗性の特徴であるインスリンレベルの上昇を示し、問題が生じる可能性を示唆するシグナルを発しています。もし、彼らが実際に糖尿病を発症する前に介入することができれば、心臓病、慢性腎臓病、神経損傷、視力低下などの重大な健康問題を、多くの人々で予防することができるかもしれません。”
・人が体脂肪を多く持ちすぎると、膵臓のβ細胞にシグナルを送り、インスリンを多く分泌させるようになります。インスリンレベルが上昇し、高い状態が続くと、体はインスリンに対して抵抗力を持つようになり、最終的にはインスリンを分泌するベータ細胞が機能しなくなり、糖尿病を引き起こす可能性があるのだそうです。
・Irene E. and Michael M. Karl教授のSemenkovich、上級科学者のGuifang Dong、医学部准教授のXiaochao Wei、および他のワシントン大学の研究者は、ヒト組織サンプルを研究し、インスリンの過剰生産にはパルミトイル化というプロセスがあることを突き止めました。これは、細胞がタンパク質に脂肪酸であるパルミチン酸を結合させるプロセスである。
・ヒトのタンパク質には何千ものパルミチン酸が付着しているが、研究者たちは、この脂肪酸がベータ細胞のタンパク質から除去されないと、最終的に糖尿病が生じることを発見したのである。痩せている人と太っている人、そして糖尿病のある人とない人の組織サンプルを調べたところ、糖尿病のある人は、β細胞からパルミチン酸を除去する酵素が欠損していることがわかりました。
・研究チームは、同僚の、エドワード・W・マリンクロット・ジュニア教授兼細胞生物学・生理学科長の、デイビッド・W・ピストン博士、医学部教授兼細胞生物学・生理学科教授の、マリア・S・レメディ博士、医学部教授兼病理・免疫学科教授の、浦野文彦博士と共に、タンパク質からのパルミチン酸除去酵素APT1という酵素を欠損させたマウスも遺伝子工学的に作製して、そのマウスは、β細胞から、パルミチン酸除去酵素が欠損していることが分かりました。この遺伝子改変マウスは、その後、糖尿病を発症した。
・APT1の機能低下が糖尿病のリスクにつながることから、研究グループは、同大学の創薬センターと協力して、APT1酵素の活性を高めることができる化合物をスクリーニングし、同定した。
・彼は、APT1が標的であることを特定した新しい発見は、重要なステップだと言っていますが、セメンコビッチは、APT1は、数ある治療標的の中の一つに過ぎないと説明しています。

<関連情報>

パルミトイル化は糖尿病におけるインスリン分泌過多とβ細胞不全を結合する Palmitoylation couples insulin hypersecretion with β cell failure in diabetes

Guifang Dong,Sangeeta Adak,George Spyropoulos,Qiang Zhang,Chu Feng,LiYin,Sarah L.Speck,Zeenat Shyr,Shuntaro Morikawa,Rie Asada Kitamura,Rahul S.Kathayat,Bryan C.Dickinson,Xue Wen Ng,David W.Piston,Fumihiko Urano,Maria S.Remedi,Xiaochao Wei,Clay F.Semen kovich
Cell Metabolism Published: January 11, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.012

糖尿病を引き起こす肥満の誘因が研究で明らかに(Study reveals obesity-related trigger that can lead to diabetes)

Highlights

•APT1 shows altered expression in human pancreatic islets
•APT1 deficiency causes insulin hypersecretion
•Deficiency of the APT1 substrate Scamp1 causes insulin hypersecretion
•APT1 deficiency promotes β cell failure in high-fat-fed mice and db/db mice

Summary

Hyperinsulinemia often precedes type 2 diabetes. Palmitoylation, implicated in exocytosis, is reversed by acyl-protein thioesterase 1 (APT1). APT1 biology was altered in pancreatic islets from humans with type 2 diabetes, and APT1 knockdown in nondiabetic islets caused insulin hypersecretion. APT1 knockout mice had islet autonomous increased glucose-stimulated insulin secretion that was associated with prolonged insulin granule fusion. Using palmitoylation proteomics, we identified Scamp1 as an APT1 substrate that localized to insulin secretory granules. Scamp1 knockdown caused insulin hypersecretion. Expression of a mutated Scamp1 incapable of being palmitoylated in APT1-deficient cells rescued insulin hypersecretion and nutrient-induced apoptosis. High-fat-fed islet-specific APT1-knockout mice and global APT1-deficient db/db mice showed increased β cell failure. These findings suggest that APT1 is regulated in human islets and that APT1 deficiency causes insulin hypersecretion leading to β cell failure, modeling the evolution of some forms of human type 2 diabetes.

医療・健康
ad
ad
Follow
ad
タイトルとURLをコピーしました