炎症を抑えるアミノ酸輸送の新たな役割を解明―浸透圧バランスが代謝経路を制御する―

マクロファージは病原体感染に応答して代謝を再プログラム化し、炎症反応を活性化するが、その過程を制御するアミノ酸代謝の役割には未解明の部分が多い。本研究では、マウスマクロファージを用いたゲノムワイドCRISPRスクリーニングにより、炎症応答に伴う低酸素誘導因子HIF-1αの活性化を制御する因子を探索し、小型中性アミノ酸輸送体SNAT2（Slc38a2）が重要な抑制因子であることを発見した。SNAT2はリポ多糖（LPS）刺激に応答して発現量が増加し、細胞内へのアミノ酸取り込みを促進することで浸透圧バランスを維持し、NFAT5を介した浸透圧ストレス応答を抑制した。一方、SNAT2欠損マクロファージでは細胞内アミノ酸が不足し、浸透圧恒常性が破綻してNFAT5が活性化された。その結果、一酸化窒素やHIF-1αに依存する代謝再プログラム化が進み、高浸透圧条件下でNLRP3インフラマソームの活性化が増強された。また、有機浸透圧調節物質の補充によって、過剰な代謝変化と炎症反応が軽減された。さらに、SNAT2を骨髄系細胞で欠損させたマウスでは、リステリア感染後の細菌量が減少した。本研究は、アミノ酸輸送が栄養供給だけでなく、細胞の浸透圧恒常性を介して自然免疫応答を調節することを示している。

Macrophages undergo metabolic reprogramming during responses to microbial infection, but the contribution of amino acid metabolism to the regulation of this process remains incompletely understood. In this study, genome-wide CRISPR screens in mouse macrophages identified the small neutral amino acid transporter SNAT2, encoded by Slc38a2, as an important inhibitor of HIF-1α activation during lipopolysaccharide (LPS)-induced immune activation. Inflammatory stimulation increased SNAT2 protein abundance and promoted intracellular amino acid accumulation, thereby maintaining osmotic homeostasis. In contrast, SNAT2 deficiency caused osmotic imbalance and aberrant activation of NFAT5, a key regulator of osmotic stress responses. This subsequently promoted nitric oxide- and HIF-1α-dependent metabolic reprogramming and enhanced NLRP3 inflammasome activation under hyperosmotic conditions. Supplementation with organic osmolytes alleviated excessive metabolic reprogramming and inflammasome activation in SNAT2-deficient macrophages. Furthermore, mice with myeloid-specific SNAT2 deletion exhibited reduced bacterial burdens following infection with Listeria monocytogenes. These findings establish SNAT2-mediated amino acid uptake as a negative feedback mechanism that regulates macrophage inflammatory activation by maintaining intracellular osmotic balance. The study reveals an important connection between amino acid transport, cellular osmotic homeostasis, and innate immune regulation.