遺伝性心筋疾患の初のヒトモデルを開発（WashU researchers develop first human model for form of inherited heart disease）

遺伝性心筋症は若年者の心不全の主要な原因であり、治療法も限られている。デスミン関連心筋症（DRM）は、細胞骨格タンパク質や分子シャペロンの変異によってタンパク質の品質管理が損なわれ、異常なタンパク質凝集体が心筋細胞の収縮機能を障害する疾患である。本研究では、重篤な原因変異の一つであるCRYAB-R120Gを、生体内に近い内在性レベルで発現するヒトiPS細胞を用いて、患者の病態を反映するモデルを構築した。その結果、デスミンの発現と凝集を再現するには、脂肪酸を用いた代謝成熟培養だけでは不十分であり、三次元組織に機械的負荷を加えることが重要であると判明した。さらに、微細加工技術で作製した心臓組織では、カルシウム制御の異常を伴う収縮機能障害が確認され、電気的活動と機械的収縮の連携が損なわれていることが示された。JAK1阻害薬イタシチニブによって収縮力が部分的に回復したことから、治療標的の探索にも有用なモデルと考えられる。ヒトの病態に近いタンパク質発現量と機械的環境を組み合わせることで、遺伝性心筋症の発症機構解明と治療法開発を前進させる成果である。

Inherited cardiomyopathies are a major cause of heart failure in young people, yet treatment options remain limited. Desmin-related cardiomyopathy (DRM) results from mutations in cytoskeletal proteins or their chaperones, which disrupt protein quality control and lead to toxic protein aggregates that impair cardiomyocyte contraction. In this study, the researchers established a human model of DRM using induced pluripotent stem cells expressing the pathogenic CRYAB-R120G variant at levels close to those found in patients. They found that three-dimensional mechanical loading, rather than fatty acid-based metabolic maturation alone, was essential for reproducing desmin expression and aggregation. Using microengineered cardiac tissues, they further demonstrated contractile dysfunction associated with impaired calcium handling, suggesting disrupted electromechanical coupling. Treatment with the JAK1 inhibitor itacitinib partially restored contractile force, providing functional evidence for a potential therapeutic strategy. By combining physiologically relevant mutant protein expression with mechanical stimulation in engineered human tissues, this model offers a valuable platform for investigating disease mechanisms and evaluating potential treatments for inherited protein aggregation cardiomyopathies.