神経変性疾患患者の治療法を改善する可能性のある発見を、バース大学とキングスカレッジロンドンの科学者が行いました。 A discovery that may improve treatment options for patients with neurodegenerative diseases has been made by scientists at Bath and KCL.
2022-11-15 バース大学
この発見は、神経細胞の発生に重要な役割を果たし、それが誤作動を起こすと病気になることが知られている分子を中心に行われた。これまで、この分子は細胞核(細胞のDNAを含む小器官で、膜で隔てられている)に限定されていると考えられていましたが、今回の研究により、細胞質(細胞の水のある内部)にも存在するという同じチームによる以前の発見が裏付けられた。また、このタンパク質は細胞質内にも存在し、機能的に活性であることも初めて明らかにした。
この発見は、アルツハイマー病や運動ニューロン疾患などの神経変性疾患の研究にとって重要な意味を持つ。
研究対象となったスプライシングタンパク質は、細胞質内で凝集して不溶性の複合体を形成することがあり、この複合体がニューロン(神経細胞)の機能を阻害し、最終的にはニューロンの機能を低下させて変性させることが以前から知られていた。しかし、今回の研究は、主要なスプライシングタンパク質が、神経細胞の軸索内にあるタンパク質/メッセンジャーRNA複合体(RNA顆粒として知られる)の中に存在することを初めて明らかにしたものである。
軸索の機能不全は、多くの進行性神経疾患の原因であることが知られており、神経細胞のこの部分におけるスプライシングタンパク質の発見は、疾患を生じさせるメカニズムを示唆するものである。
研究チームは、スプライシングタンパク質SNRNP70がメッセンジャーRNA(mRNA)の鎖に結合し、その鎖を形成していることを発見した。mRNAは、細胞の核にあるDNAから細胞質へと遺伝情報を伝達する役割を担っている。mRNAが運ぶ情報は、生命の構成要素であるタンパク質をさらに作り出すために利用される。さらに研究チームは、mRNAが神経細胞の本体から軸索に沿ってより末梢の部分へと移動するためには、スプライシングタンパク質が必要であることも発見した。
<関連情報>
- https://www.bath.ac.uk/announcements/nerve-cell-discovery-may-lead-to-better-treatment-for-diseases-of-the-nervous-system/
- https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(22)01696-7
U1スプライソソームタンパク質SNRNP70の細胞質プールは軸索転写産物を形成し、運動結合を制御する Cytoplasmic pool of U1 spliceosome protein SNRNP70 shapes the axonal transcriptome and regulates motor connectivity
Nikolas Nikolaou,,Patricia M. Gordon,Fursham Hamid,Richard Taylor,Joshua Lloyd-Jones,Eugene V. Makeyev,Corinne Houart
Current Biology Published:November 15, 2022
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.10.048
Highlights
•Spliceosome protein SNRNP70 localizes within axonal RNA granules
•SNRNP70 is required in motor neurons for axonal growth and synaptogenesis
•Strictly cytoplasmic SNRNP70 can drive key aspects of motor connectivity
•Cytoplasmic SNRNP70 modulates the local transcriptional landscape
Summary
Regulation of pre-mRNA splicing and polyadenylation plays a profound role in neurons by diversifying the proteome and modulating gene expression in response to physiological cues. Although most of the pre-mRNA processing is thought to occur in the nucleus, numerous splicing regulators are also found in neurites. Here, we show that U1-70K/SNRNP70, a component of the major spliceosome, localizes in RNA-associated granules in zebrafish axons. We identify the extra-nuclear SNRNP70 as an important regulator of motor axonal growth, nerve-dependent acetylcholine receptor (AChR) clustering, and neuromuscular synaptogenesis. This cytoplasmic pool has a protective role for a limited number of transcripts regulating their abundance and trafficking inside axons. Moreover, non-nuclear SNRNP70 regulates splice variants of transcripts such as agrin, thereby controlling synapse formation. Our results point to an unexpected, yet essential, function of non-nuclear SNRNP70 in axonal development, indicating a role of spliceosome proteins in cytoplasmic RNA metabolism during neuronal connectivity.
