全ゲノム配列解析から日本人特異的に見られるアルツハイマー病発症に関わるHLAハプロタイプを発見

2024-01-22

2023-01-22 国立長寿医療研究センター

成果のポイント

日本人特異的なアルツハイマー病発症に関わるHLAハプロタイプを同定
T細胞受容体α鎖の多様性の低下がアルツハイマー病発症に関与
アルツハイマー病の病態メカニズムの解明に寄与

概要

国立研究開発法人国立長寿医療研究センター(理事長:荒井秀典。以下「国立長寿医療研究センター」)研究所の重水大智研究部長(バイオインフォマティクス研究部)らを中心とする研究チーム^※は、Apolipoprotein E遺伝子のε4アレル(APOEε4)を持たない日本人では、ヒト白血球抗原(HLA)のハプロタイプDRB1*09:01-DQB1*03:03が遅発性アルツハイマー病(Late-onset Alzheimer’s disease, 以下「LOAD」)の発症リスクを高めることを発見しました。この成果は、国立長寿医療研究センターバイオバンクが保有する大規模ゲノム配列データの解析から得られたもので、2024年1月2日のオンライン英国科学誌「npj Aging」に掲載されました。

※研究チーム

国立長寿医療研究センター研究所
メディカルゲノムセンター	重水　大智	バイオインフォマティクス研究部長
	菅沼　睦美	バイオインフォマティクス研究部・研究員
	木村　哲晃	バイオインフォマティクス研究部・研究員
	山川　明子	オミクスデータ統合解析室・研究員
	尾崎　浩一	センター長/疾患ゲノム研究部長
認知症先進医療開発センター	櫻井　孝	研究所長/センター長
認知症先進医療開発センター	藤田　康介	予防科学研究部・研究員
研究推進基盤センター	新飯田　俊平	センター長
研究推進基盤センター	渡邉　研	バイオバンク長
理化学研究所
生命医科学研究センター	莚田　泰誠	ファーマコゲノミクス研究チーム・チームリーダー
生命医科学研究センター	福永　航也	ファーマコゲノミクス研究チーム・研究員

研究の背景

LOADは高齢者で最も多く見られる認知症で、神経炎症などの環境因子や人種横断的な発症リスクであるAPOEε4などの遺伝因子が複雑に関わって発症すると考えられています。神経炎症には免疫反応が深く関わっており、HLAがその重要な役割の一端を担っています。近年、欧米の研究チームからHLAの遺伝子多型とLOAD発症の関連が報告されましたが、その多型には人種特異性が認められます。一方で、日本人におけるLOAD発症に関わるHLAの遺伝子多型については未だ報告がありません。

研究成果の内容

研究グループは、国立長寿医療研究センターバイオバンクに登録されているLOAD患者303人と認知機能正常高齢者(Cognitively normal: CN)1717人の全ゲノム配列データを用いて、LOADと関連するHLA遺伝子多型を網羅的に調べました(図1)。

図1 APOE 4を持たない被験者集団におけるHLA遺伝子多型解析
HLAクラスI(A、B、C)とクラスII(DRB1、DQB1、DPB1)の遺伝子多型。赤色で示すHLA-DRB1*09:01とDQB1*03:03がLOADとの関連が示されました。エラーバーは95%信頼区間を表しています。

その結果、APOEε4を持たない集団では、HLA-DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03のアレル頻度がLOAD患者に有意に高くなっていることが示されました(表1)。

表1. HLA- DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03のアレル頻度

HLAアレル(A1)	サンプル数(A1/A1A2/A2)		A1アレル頻度		オッズ比	95% CI	P *	P_adj
HLAアレル(A1)	LOAD	CN	LOAD	CN
DRB1*09:01	13/58/124	27/331/1033	0.22	0.14	1.77	1.35-2.33	3.32×10^-5	8.63×10^-4
DQB1*03:03	13/60/122	30/355/1006	0.22	0.15	1.70	1.30-2.23	0.0001	0.001

略語: A2: A1以外のアレル、CIは信頼区間、P_adjは補正後のP値。*P値は年齢と性別で補正されたロジスティック回帰により計算されました。

また、このHLA-DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03のアレル頻度は、欧米人ではあまり見られない、日本人を含む東アジア人特異的に認められるアレルであることがわかりました(図2)。

図2　HLA-DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03のアレル頻度の人種間比較
様々な人種のHLA-DRB1(a)とHLA-DQB1(b)のアレル頻度。略語: JPは日本人、EASは東アジア人、ASは南アジア人、AMRはアメリカ人、EURはヨーロッパ人、AFRはアフリカ人、nはサンプル数。

一方で、HLA-DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03は連鎖不平衡が強いため(r² = 0.88、表1)、HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03のハプロタイプがLOADの発症に強く寄与している可能性が示唆されます。そこでその関連を調べてみると、統計学的有意にハプロタイプがAPOE 4を持たない集団でLOAD発症のリスクを高めていることが示されました(オッズ比1.81倍、表2)。

表2 HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03ハプロタイプの頻度

サンプル数 (A1/A1A2/A2)		A1アレル頻度		オッズ比	95% CI	P *
LOAD	CN	LOAD	CN
13/57/125	25/326/1040	0.21	0.14	1.81	1.38-2.38	2.03×10^-5

略語: A1はHLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03ハプロタイプ、A2はA1以外のハプロタイプ。*P値は年齢と性別で補正したロジスティック回帰により計算されました。

本研究で同定されたHLAハプロタイプのHLA-DRB1とHLA-DQB1は、HLAクラスIIに属します。HLAクラスII分子は、細胞表面に抗原を提示し、その抗原をT細胞がT細胞受容体(TCR)によって認識することで、CD4⁺ヘルパーT細胞への分化を促進させます。そこで、本研究で同定されたハプロタイプとTCRの多様性に関連があるかを調べました。その結果、本研究で同定されたHLAハプロタイプとの関連はありませんでしたが、TCRのα鎖の多様性の低下がLOAD発症に関与していることが新たにわかりました(表3)。

表3　 APOEε4を持たない被験者におけるTCRレパトアのクローン多様性

TCR種別	補正項目	オッズ比	95%信頼区間	P*
α鎖	年齢 + 性別	0.983	0.966-0.998	0.034
	年齢 + 性別 + ハプロタイプ**	0.982	0.966-0.998	0.033
β鎖	年齢 + 性別	0.984	0.965-1.002	0.097
	年齢 + 性別 + ハプロタイプ**	0.995	0.966-1.003	0.11

略語:TRAはT細胞受容体α鎖、TRBはT細胞受容体β鎖。*P値はロジスティック回帰により計算しました。 **ハプロタイプはHLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03ハプロタイプを意味します。

研究成果の意義

APOEε4は強いLOADのリスク遺伝要因ですが、LOAD集団の大半はAPOEε4を持っていません。本研究では、APOEε4を持たない日本人においては、特定のHLAハプロタイプを有することがLOADの発症リスクが有意に高くする要因になっていることを意味します。今後データの蓄積が進むことで、さらに日本人特異的なHLAハプロタイプが明らかになることも期待されます。これらの結果は、日本人におけるLOADの病態に関する理解を深めるとともに、発症メカニズム解明の一助になることが期待されます。

本研究は、長寿医療研究開発費により実施されたほか、一部AMED認知症研究開発事業、文部科学省科学研究費補助金、厚生労働科学研究費を活用し実施されました。

論文情報

掲載誌: npj Aging
著者: Daichi Shigemizu, Koya Fukunaga, Akiko Yamakawa, Mutsumi Suganuma, Kosuke Fujita, Tetsuaki Kimura, Ken Watanabe, Taisei Mushiroda, Takashi Sakurai, Shumpei Niida, and Kouichi Ozaki
論文タイトル: The HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03 haplotype is associated with the risk for late-onset Alzheimer’s disease in APOE 4–negative Japanese adults
DOI: 10.1038/s41514-023-00131-3
https://www.nature.com/articles/s41514-023-00131-3